Изменение состояния фибробластов кожи взрослых мышей при заживлении ран

Заживление ран — хорошо организованный динамический процесс, включающий последовательно протекающие согласованные фазы: гомеостаз, воспаление, пролиферацию и завершение. Фибробласты играют важную роль в заживлении кожных ран, в частности обеспечивают сокращение раны и выделяют факторы роста, необходимые для ангиогенеза и ремоделирования тканей. У пациентов с хроническими ранами выявлены патологические фенотипы фибробластов. В этой работе для изучения гетерогенности фибробластов в пролиферативную фазу заживления ран мы проанализировали данные секвенирования РНК отдельных клеток нормальной и повреждённой кожи мышей на 4-е сутки после нанесения раны. Анализ клеточного состава выявил подгруппу фибробластов (кластер 3), доля которой в повреждённой коже была выше, чем в нормальной (14% против 3,9%). Для этой подгруппы был характерен профиль экспрессии генов, включавший белки плазматической мембраны Sfrp2+, Sfrp4+ и Sfrp1+, а также транскрипционные факторы Ebf1+, Prrx1+ и Maged1+. Анализ дифференциальной экспрессии генов и обогащения выявил усиление эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и ангиогенеза в появившейся подгруппе фибробластов повреждённой кожи. Анализ двух других наборов данных по повреждённой коже мышей подтвердил увеличение числа фибробластов, сходных с клетками кластера 3, на 2-е, 7-е и 14-е сутки после нанесения раны; максимум приходился на 7-е сутки. Сопоставив профиль дифференциальной экспрессии генов этой подгруппы в повреждённой и нормальной коже с лекарственными сигнатурами из базы данных ConnectivityMap, мы выявили препараты, способные воспроизводить наблюдавшиеся при заживлении изменения экспрессии генов фибробластов. В качестве кандидатов, способных индуцировать необходимый для заживления ран профиль экспрессии генов фибробластов, были выявлены TTNPB, вертепорфин и никотиновая кислота. Напротив, метокарбамол, ифосфамид и пенбутолол, как показал анализ, могут подавлять выявленный профиль дифференциальной экспрессии генов фибробластов, что потенциально способно замедлить заживление ран. В совокупности анализ транскриптомных данных о заживлении кожных ран у мышей выявил подгруппу фибробластов, способную индуцировать ЭМП, и позволил определить препараты-кандидаты, которые можно изучить как средства для стимуляции закрытия ран.