Стабилизация HIF-1α при участии P4HA2 способствует устойчивости к эрдафитинибу при раке мочевого пузыря с изменениями FGFR3

Эрдафитиниб — новый ингибитор рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), обладающий значительным терапевтическим потенциалом при солидных опухолях с изменениями FGFR3, особенно при уротелиальной карциноме. Однако механизмы устойчивости к ингибиторам FGFR изучены недостаточно. В этой работе показано, что эрдафитиниб может уничтожать клетки, вызывая неполную аутофагию и повышая уровень активных форм кислорода внутри клеток. Авторы создали устойчивую к эрдафитинибу клеточную линию RT-112-RS. Полногеномное секвенирование РНК (RNA-Seq) и анализ с помощью Cytospace клеток RT-112-RS и исходной линии RT-112 позволили выявить P4HA2 как ключевой фактор устойчивости к эрдафитинибу. Исследования с усилением и подавлением функции подтвердили, что P4HA2 обеспечивает такую устойчивость в клетках RT-112. Кроме того, P4HA2 стабилизирует белок HIF-1α, который затем активирует гены-мишени, снижая уровень активных форм кислорода в клетках рака мочевого пузыря. В свою очередь, HIF-1α может напрямую связываться с промотором P4HA2, что указывает на наличие положительной обратной связи между P4HA2 и HIF-1α при раке мочевого пузыря. Полученные результаты свидетельствуют о значительной роли P4HA2 в развитии приобретённой устойчивости к эрдафитинибу и указывают на потенциальную мишень для лечения рака мочевого пузыря.