Новая стратегия сетевой фармакологии с интеграцией микробной и печёночной биотрансформации для изучения терапевтических механизмов биоактивных растительных препаратов при неврологических заболеваниях: эффект астрагалозида IV при внутримозговом кровоизлиянии

Введение: Пероральная биодоступность и проницаемость гематоэнцефалического барьера у многих растительных препаратов слишком низки, чтобы полностью объяснить их выраженную эффективность. Кишечная микробиота и печень могут превращать компоненты растительных препаратов в формы, которые лучше всасываются. Цель настоящего исследования — оценить способность новой стратегии сетевой фармакологии с интеграцией биотрансформации выявлять терапевтические механизмы действия растительных препаратов с низкой биодоступностью при неврологических заболеваниях.

Методы: В качестве примера было выбрано исследование механизмов действия астрагалозида IV (ASIV) при внутримозговом кровоизлиянии (ICH). Сначала методом анализа литературы собрали данные о всосавшихся метаболитах ASIV. Затем сравнили свойства ASIV и его метаболитов по параметрам ADMET, а также связанные с ICH мишени. Наконец, дополнительные мишени и биологические процессы, выявленные с учетом биотрансформации, отобрали и проверили с помощью молекулярного докинга, молекулярно-динамического моделирования, а также клеточных и животных экспериментов.

Результаты: Метаболиты 3-эпициклoастрагенол и циклoастрагенол обладали более высокой биодоступностью и лучше проникали через гематоэнцефалический барьер, чем ASIV. С учетом биотрансформации были выявлены дополнительные мишени ASIV при ICH, включая PTK2, CDC42, CSF1R и TNF. Эти мишени преимущественно были представлены в микроглии и участвовали в миграции и пролиферации клеток, а также в воспалении. Компьютерное моделирование показало, что 3-эпициклoастрагенол стабильно связывается с CSF1R, а циклoастрагенол — с PTK2 и CDC42. Исследования in vivo и in vitro подтвердили, что метаболиты ASIV подавляют экспрессию CDC42 и CSF1R, а также миграцию и пролиферацию микроглии и секрецию TNF-α.

Выводы: ASIV подавляет пролиферацию и миграцию микроглии и макрофагов после ICH, вероятно, благодаря своим метаболитам, связывающимся с CDC42, PTK2 и CSF1R. Интегрированная стратегия может применяться для выявления новых механизмов действия растительных препаратов и средств традиционной китайской медицины при различных заболеваниях.