Возможность применения тадалафила в высокой дозе и его влияние на инсулинорезистентность у пациентов с хорошо контролируемым сахарным диабетом 2 типа (MAKROTAD): одноцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрёстное исследование фазы 2

Введение: Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа оказывают положительное влияние на сосудистую систему и обмен веществ при сахарном диабете 2 типа (СД2), однако их влияние на инсулинорезистентность при СД2 неясно.

Методы: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрёстное исследование с двумя периодами лечения проводили в университетской больнице Сальгренска (Гётеборг, Швеция). В исследование включали мужчин 40–70 лет без явной эректильной дисфункции и женщин 55–70 лет в постменопаузе с СД2, диагностированным от 3 месяцев до 10 лет назад, уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) <60 ммоль/моль и индексом массы тела 27–40 кг/м². Участников случайным образом распределяли на последовательность двух периодов: приём тадалафила внутрь по 20 мг один раз в сутки в течение 6 недель и приём плацебо в течение 6 недель; между периодами предусматривался 8-недельный период отмывки. Таблетки плацебо и тадалафила были визуально неразличимы; каждому участнику их выдавали в двух отдельных упаковках в случайном порядке. По окончании каждого периода лечения проводили глюкозный клэмп, оценивали состав тела и измеряли метаболические маркеры в крови, подкожной и мышечной интерстициальной жидкости. Основной целью было оценить различия в инсулинорезистентности всего организма после 6 недель лечения; оценку проводили после завершения обоих периодов исследования. Дополнительными целями были изучение влияния тадалафила на патофизиологию СД2 и переносимости его высокой дозы при СД2. Основной анализ проводили у участников, вошедших в полный набор данных для анализа (FAS); анализ безопасности — у всех участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT02601989) и EudraCT (2015-000573).

Результаты: С 22 января 2016 года по 31 января 2019 года в исследование включили 23 пациента с СД2; 18 из них вошли в FAS. По влиянию на инсулинорезистентность тадалафил не отличался от плацебо. Однако на фоне тадалафила снизился уровень HbA1c (средняя разница −2,50 ммоль/моль; 95% доверительный интервал от −4,20 до −0,78; p = 0,005), а также улучшились эндотелиальная функция и показатели, связанные со стеатозом печени и гликолизом. Статистически значимых различий по другим клиническим характеристикам не выявлено. Боль в мышцах, диспепсия и головная боль чаще возникали при приёме высокой дозы тадалафила, чем плацебо (p < 0,05), однако частота серьёзных нежелательных явлений между группами не различалась.

Выводы: Тадалафил в высокой дозе не снижает инсулинорезистентность всего организма, но улучшает микроциркуляцию, оказывает положительное влияние на печень и промежуточные метаболиты, а также улучшает метаболический контроль, оцениваемый по уровню HbA1c. Переносимость высокой дозы тадалафила умеренно хорошая; для определения оптимальной схемы лечения СД2 необходимы более крупные исследования.

Финансирование: Шведский исследовательский совет, Шведский фонд борьбы с диабетом, Фонд Novo Nordisk, государство Швеция в рамках соглашения между правительством Швеции и региональными советами, соглашение ALF, средства университетской больницы Сальгренска, Медицинское общество Гётеборга, Eli Lilly & Company (США) и Eli Lilly & Company Sweden AB.