Изофлуран изменяет динамику кальция в пресинаптическом эндоплазматическом ретикулуме нейронов гиппокампа грызунов дикого типа и с предрасположенностью к злокачественной гипертермии

Ингаляционные анестетики снижают возбуждающую синаптическую передачу за счёт как пресинаптических, так и постсинаптических механизмов, включая подавление вызванного деполяризацией повышения концентрации Ca2+ в пресинаптических окончаниях и блокаду постсинаптических возбуждающих глутаматных рецепторов. Пресинаптические мишени, через которые анестетики уменьшают вызванное электрической стимуляцией повышение концентрации Ca2+ и Ca2+-зависимый экзоцитоз, неизвестны. Высвобождение Ca2+ из эндоплазматического ретикулума через рианодиновый рецептор 1 (RyR1) и его захват с помощью SERCA необходимы для регуляции внутриклеточной концентрации Ca2+ и могут быть мишенями действия анестетиков. Мутации каналов высвобождения Ca2+ саркоплазматического ретикулума лежат в основе злокачественной гипертермии, вызываемой ингаляционными анестетиками. Это потенциально смертельное фармакогенетическое состояние характеризуется неконтролируемым высвобождением Ca2+ и гиперметаболизмом мышц. Однако влияние мутаций, связанных со злокачественной гипертермией, на функцию нейронов неизвестно. На первичных культурах постнатальных нейронов гиппокампа крыс и мышей дикого типа, а также нейронов мышей с мутацией T4826I, обусловливающей предрасположенность к злокачественной гипертермии, мы изучали изменения динамики Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме под действием ингаляционных анестетиков. Для этого использовали генетически кодируемый флуоресцентный сенсор Ca2+, направленный в эндоплазматический ретикулум. Изофлуран снижал исходную концентрацию Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме и подавлял её повышение в ответ на электрическую стимуляцию; этот эффект не зависел от снижения концентрации Ca2+ в цитоплазме пресинаптических окончаний. Изофлуран и севофлуран, но не пропофол, значительно сильнее подавляли вызванное деполяризацией повышение концентрации Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме нейронов мышей с мутацией T4826I, чем нейронов дикого типа. У мутантных нейронов также отмечалось значительно более выраженное снижение концентрации Ca2+ в цитозоле пресинаптических окончаний и экзоцитоза синаптических везикул под действием изофлурана. Полученные данные указывают на RyR1 как на молекулярную мишень влияния изофлурана на пресинаптический обмен Ca2+.