Активные формы кислорода, токсичность, окислительный стресс и антиоксиданты: хронические заболевания и старение

Физиологический уровень свободных радикалов кислорода и азота и нер­адикальных активных форм, совокупно обозначаемых как АФК/АФА, называют окислительным эустрессом, или «полезным стрессом». Для него характерны низкие или умеренные уровни окислителей, участвующих в регуляции различных биохимических превращений, таких как карбоксилирование, гидроксилирование и перекисное окисление, а также в модуляции сигнальных путей, включая ядерный фактор κB (NF-κB), каскад митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), фосфоинозитид-3-киназный путь, ядерный фактор 2, родственный эритроидному фактору 2 (Nrf2), и других процессов. Повышение уровня АФК/АФА, образующихся из эндогенных источников (митохондрии, НАДФН-оксидазы) и/или под воздействием экзогенных факторов (радиация, некоторые лекарственные препараты, пищевые продукты, курение, загрязнение окружающей среды), приводит к патологическому состоянию, называемому окислительным стрессом, или «вредным стрессом». Хотя общепризнано, что многие хронические заболевания имеют многофакторную природу, окислительный стресс является их общим патогенетическим фактором. В обзоре рассматриваются значение окислительного стресса и механизмы, посредством которых он способствует развитию патологических состояний организма. Особое внимание уделено химии АФК и АФА (например, супероксидного радикала, перекиси водорода, гидроксильных и пероксильных радикалов, оксида азота, пероксинитрита) и их роли в окислительном повреждении ДНК, белков и мембранных липидов. Обсуждаются также количественная и качественная оценка биомаркеров окислительного стресса. Окислительный стресс участвует в патогенезе рака, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, неврологических расстройств (болезни Альцгеймера и Паркинсона, синдром Дауна), психических заболеваний (депрессии, шизофрении, биполярного расстройства), заболеваний почек, болезней лёгких (хронической обструкции лёгких, рака лёгкого) и старения. Согласованное действие антиоксидантов, ослабляющее вредное влияние окислительного стресса, обеспечивается антиоксидантными ферментами (супероксиддисмутазами — SOD, каталазой, глутатионпероксидазой — GPx) и низкомолекулярными антиоксидантами (витаминами C и E, флавоноидами, каротиноидами, мелатонином, эрготионеином и другими соединениями). Одним из наиболее эффективных низкомолекулярных антиоксидантов, вероятно, является витамин E, представляющий собой первую линию защиты от перекисного окисления липидов. Перспективным подходом может стать применение некоторых антиоксидантов, например флавоноидов, обладающих слабыми прооксидантными свойствами: они способны усиливать клеточные антиоксидантные системы и тем самым действовать как профилактические противоопухолевые средства. Обсуждаются редокс-активные миметики ферментов на основе металлов как потенциальные фармацевтические средства, а также сиртуины как перспективные терапевтические мишени при возраст-ассоциированных заболеваниях и в стратегиях замедления старения.