Эволюция популяционных фармакокинетических моделей ритлецитиниба в ходе клинической разработки препарата

Введение: Ритлецитиниб — пероральный ингибитор JAK3 и киназ семейства TEC, который параллельно проходит клиническую разработку для лечения гнёздной алопеции, витилиго, язвенного колита, болезни Крона и ревматоидного артрита.

Цель: Поскольку результаты нескольких исследований получали одновременно, для своевременного принятия решений требовалось стратегически планировать разработку и оценку популяционной фармакокинетической модели.

Методы: В анализ включили данные здоровых добровольцев и пациентов из 12 клинических исследований, проведённых с декабря 2014 года по июль 2021 года: семи исследований фазы I с участием здоровых добровольцев, в том числе исследований при нарушении функции органов, и пяти исследований фаз II/III у пациентов с ревматоидным артритом, язвенным колитом, гнёздной алопецией и витилиго. Популяционные фармакокинетические модели разрабатывали поэтапно, учитывая доступность данных и задачи клинической разработки, для решения которых предназначалась модель. При каждом обновлении модели параметры её следующей версии переоценивали с учётом ранее полученной информации и новых данных.

Результаты: Для поддержки анализа результатов исследований ритлецитиниба при гнёздной алопеции, витилиго и язвенном колите было выполнено три итерации разработки популяционной фармакокинетической модели. На первой итерации на основе данных здоровых добровольцев, а также некоторых данных по ревматоидному артриту и гнёздной алопеции, построили исходную структурную модель. Она стала основой для всестороннего анализа ковариат на второй итерации, а на третьей модель оценили и внедрили частотный подход с использованием априорной информации. Итоговая модель описывала двухкамерное распределение, абсорбцию первого порядка, а также нестационарные клиренс и биодоступность, зависящие от концентрации препарата в периферическом компартменте.

Выводы: Предложенный подход продемонстрировал, как по мере накопления данных развивались три популяционные фармакокинетические модели. Он позволил решать задачи клинической разработки, связанные с системной экспозицией ритлецитиниба, и послужил основой для утверждённой инструкции по медицинскому применению препарата.

Регистрация клинических исследований: NCT02309827, NCT02684760, NCT02958865, NCT02969044, NCT03232905, NCT03732807, NCT04016077, NCT03715829, NCT04037865, NCT04004663, NCT04634565, NCT02974868.