Инфигратиниб в лечении метастатической или местнораспространённой холангиокарциномы с известными слияниями или перестройками гена FGFR2

Холангиокарцинома представляет собой агрессивную и гетерогенную злокачественную опухоль с неблагоприятным прогнозом. В связи с обычно медленным прогрессированием заболевания большинство случаев холангиокарциномы при первичном обращении являются метастатическими или местнораспространёнными. У пациентов с нерезектабельными опухолями или метастатическим заболеванием основой лечения служит комбинированная химиотерапия. В качестве терапии первой линии при холангиокарциноме применяют схемы на основе цисплатина и гемцитабина. Однако многие случаи местнораспространённой и прогрессирующей холангиокарциномы рефрактерны к терапии первой линии. В последние несколько лет рост частоты метастатической холангиокарциномы и её неблагоприятный прогноз подчеркнули необходимость разработки новых терапевтических подходов. С развитием секвенирования генома нового поколения были выявлены многочисленные молекулярные пути, участвующие в патогенезе холангиокарциномы и обладающие значительным потенциалом в качестве альтернативных методов лечения при невозможности хирургической резекции. Слияния или перестройки FGFR2 выявляются у 10–16% пациентов с внутрипечёночной холангиокарциномой и, как полагают, могут служить механизмом устойчивости при ряде нерезектабельных и рефрактерных случаев холангиокарциномы. Одним из новых терапевтических препаратов является инфигратиниб — селективный конкурентный ингибитор рецептора 2 фактора роста фибробластов (FGFR2), конкурирующий с АТФ. В исследовании фазы 1 инфигратиниб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, а в исследованиях фазы 2 — выраженную клиническую эффективность при распространённой холангиокарциноме со слияниями или перестройками FGFR2. В мае 2021 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило инфигратиниб для лечения холангиокарциномы, главным образом на основании данных об ответе опухоли и его продолжительности. По состоянию на 2021 год FDA одобрило инфигратиниб, фут иб? and pemigatinib — новые селективные ингибиторы FGFR — для лечения местнораспространённой или метастатической холангиокарциномы с мутациями генов. В настоящей работе рассматривается разработка инфигратиниба и его клиническая эффективность по сравнению с другими доступными методами лечения холангиокарциномы. Несмотря на более благоприятный профиль нежелательных явлений инфигратиниба, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, по сравнению с фут иб? и пемигатинибом, частота объективного ответа и медиана общей выживаемости при применении инфигратиниба (23,1% и 3,8 месяца соответственно) были значительно ниже, чем при применении фут иб? (35,8% и 21,1 месяца) и пемигатиниба (35,5% и 21,1 месяца). Хотя применение инфигратиниба в качестве молекулярно направленной терапии холангиокарциномы с мутациями FGFR2 имеет значительный потенциал, обоснованную обеспокоенность вызывает приобретённая устойчивость к лечению. Гетерогенность мутаций FGFR и появление различных механизмов устойчивости подчёркивают необходимость разработки дополнительных препаратов, способных эффективно подавлять перестройки FGFR2.