Терапия, направленная на FGFR: клиническая активность, механизмы резистентности и новые направления

Сигнальный путь фактора роста фибробластов (FGF), опосредованный рецепторами FGF (FGFR1–4), регулирует внутриутробное развитие и поддерживает гомеостаз тканей и организма в целом, но также может способствовать канцерогенезу. Разработаны различные препараты, включая панингибиторы FGFR (эрдафитиниб и футีбатиниб), ингибиторы FGFR1/2/3 (инфигратиниб и пемигатиниб), а также ряд более селективных препаратов; несколько из них уже применяются в клинической практике. Эрдафитиниб одобрен для лечения пациентов с уротелиальной карциномой, имеющей изменения FGFR2/3, а футибатиниб и пемигатиниб — для лечения пациентов с холангиокарциномой, имеющей слияния и/или перестройки FGFR2. Клиническую пользу этих препаратов частично ограничивают гиперфосфатемия, обусловленная внеселективным ингибированием FGFR1, а также возникновение мутаций резистентности в генах FGFR, активация обходных сигнальных путей, сопутствующие изменения TP53 и, возможно, переключение изоформ, связанное с эпителиально-мезенхимальным переходом. Ожидается, что ингибиторы нового поколения, такие как лирафугратиниб и LOXO-435, а также специфическое к FGFR2 антитело бемаритузумаб будут реже вызывать гиперфосфатемию и позволят преодолевать некоторые мутации резистентности. В этом обзоре описаны разработка ингибиторов FGFR и их современная роль в клинической практике, а также представлены перспективные направления исследований, включая расширение показаний к применению ингибиторов FGFR, их комбинацию с ингибиторами иммунных контрольных точек и использование новых технологий, таких как искусственный интеллект.