Неоадъювантная и адъювантная терапия пембролизумабом в сочетании с химиотерапией при местнораспространённом раке желудка или гастроэзофагеальном раке (KEYNOTE-585): промежуточный анализ многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования фазы 3

Введение: Польза сочетания неоадъювантной и адъювантной химиотерапии с ингибированием иммунных контрольных точек у пациентов с местнораспространённой резектабельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеальной зоны неизвестна. Мы оценили противоопухолевую активность пембролизумаба в сочетании с неоадъювантной и адъювантной химиотерапией у пациентов с местнораспространённой резектабельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеальной зоны.

Методы: Исследование KEYNOTE-585 — многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы 3, проведённое в 143 медицинских центрах 24 стран. В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с ранее не леченной местнораспространённой резектабельной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеальной зоны и общим статусом по шкале Восточной объединённой онкологической группы 0–1. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 с помощью интерактивной системы голосового ответа и интегрированной веб-системы рандомизации для получения неоадъювантного пембролизумаба 200 мг внутривенно или плацебо (физиологического раствора) в сочетании с двухкомпонентной химиотерапией на основе цисплатина (основная когорта) каждые 3 недели в течение 3 циклов, после чего выполняли хирургическое вмешательство, затем проводили 3 цикла адъювантной терапии пембролизумабом или плацебо в сочетании с химиотерапией и ещё 11 циклов адъювантной терапии пембролизумабом или плацебо. В небольшую когорту пациентов также рандомизировали в соотношении 1:1 для получения пембролизумаба или плацебо в сочетании с химиотерапией на основе фторурацила, доцетаксела и оксалиплатина (FLOT-когорта) каждые 2 недели в течение 4 циклов, после чего выполняли хирургическое вмешательство, затем проводили 4 цикла адъювантной терапии пембролизумабом или плацебо в сочетании с FLOT и ещё 11 циклов адъювантной терапии пембролизумабом или плацебо. Рандомизацию стратифицировали по географическому региону, стадии опухоли и режиму химиотерапии. Первичными конечными точками были полный патоморфологический ответ (оценённый централизованно), бессобытийная выживаемость (оценённая исследователем) и общая выживаемость в популяции для анализа по назначенному лечению, а безопасность оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого лечения. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT03221426; набор пациентов завершён.

Результаты: С 9 октября 2017 года по 25 января 2021 года были обследованы 1254 пациента; 804 из них рандомизировали в основную когорту: 402 пациента — в группу пембролизумаба в сочетании с химиотерапией на основе цисплатина и 402 — в группу плацебо в сочетании с химиотерапией на основе цисплатина. В FLOT-когорту включили 203 пациента: 100 получили пембролизумаб в сочетании с FLOT, 103 — плацебо в сочетании с FLOT. В основной когорте из 804 участников 575 (72%) были мужчинами и 229 (28%) — женщинами. При медиане наблюдения 47,7 месяца (межквартильный размах 38,0–54,8) пембролизумаб превосходил плацебо по частоте полного патоморфологического ответа: 52 (12,9%; 95% ДИ 9,8–16,6) из 402 пациентов против 8 (2,0%; 95% ДИ 0,9–3,9) из 402; разница 10,9% (95% ДИ 7,5–14,8; p<0,00001). Медиана бессобытийной выживаемости была больше в группе пембролизумаба, чем в группе плацебо (44,4 месяца; 95% ДИ 33,0 — не достигнута, против 25,3 месяца; 95% ДИ 20,6–33,9; отношение рисков 0,81; 95% ДИ 0,67–0,99; p=0,0198), однако результат не достиг порога статистической значимости (p=0,0178). Медиана общей выживаемости составила 60,7 месяца (95% ДИ 51,5 — не достигнута) в группе пембролизумаба и 58,0 месяца (95% ДИ 41,5 — не достигнута) в группе плацебо (отношение рисков 0,90; 95% ДИ 0,73–1,12; p=0,174). Нежелательные явления 3 степени и выше любой этиологии зарегистрированы у 312 (78%) из 399 пациентов в группе пембролизумаба и у 297 (74%) из 400 пациентов в группе плацебо; наиболее частыми были тошнота (240 [60%] против 247 [62%]), анемия (168 [42%] против 158 [40%]) и снижение аппетита (163 [41%] против 172 [43%]). О серьёзных нежелательных явлениях, связанных с лечением, сообщили у 102 (26%) и 97 (24%) пациентов соответственно. Нежелательные явления, связанные с лечением и приведшие к смерти, возникли у 4 (1%) пациентов в группе пембролизумаба (интерстициальная ишемия, пневмония, снижение аппетита и острое повреждение почек — по 1 случаю каждое) и у 2 (<1%) пациентов в группе плацебо (нейтропенический сепсис и нейтропенический колит — по 1 случаю каждое).

Выводы: Хотя неоадъювантная и адъювантная терапия пембролизумабом по сравнению с плацебо повышала частоту полного патоморфологического ответа, это не привело к статистически значимому улучшению бессобытийной выживаемости у пациентов с ранее не леченным местнораспространённым резектабельным раком желудка или гастроэзофагеальной зоны.

Финансирование: Merck Sharp & Dohme.