Роль биосинтеза L-аргинина, опосредованного аргининосукцинатсинтетазой 1, в защитном действии эндотелиального сиртуина 3 при атеросклерозе

Атеросклероз начинается с дисфункции эндотелиальных клеток и воспаления сосудистой стенки на фоне гиперлипидемии. Сиртуин 3 (SIRT3) — митохондриальная деацетилаза, однако его специфическая роль в эндотелии при атеросклерозе изучена недостаточно. Цель настоящего исследования — изучить роль SIRT3 и механизмы его действия на функцию эндотелиальных клеток при атеросклерозе. Мышам дикого типа Sirt3f/f и мышам с эндотелиально-селективным нокаутом SIRT3 (Sirt3f/f; Cdh5Cre/+, мыши Sirt3) вводили аденоассоциированный вирус (AAV) для сверхэкспрессии PCSK9 и в течение 12 недель давали корм с высоким содержанием холестерина, чтобы индуцировать атеросклероз. У мышей Sirt3 усиливалось образование атеросклеротических бляшек, повышалась инфильтрация макрофагами и выраженность сосудистого воспаления, а уровень L-аргинина в крови снижался. В эндотелиальных клетках человека ингибирование SIRT3 усиливало сосудистое воспаление, снижало продукцию оксида азота (NO), повышало уровень активных форм кислорода (ROS) и уменьшало содержание L-аргинина. Подавление экспрессии SIRT3 приводило к гиперацетилированию и инактивации аргининосукцинатсинтетазы 1 (ASS1) — лимитирующего скорость фермента биосинтеза L-аргинина; при использовании мутантной ASS1 этот эффект отсутствовал. Кроме того, добавление L-аргинина уменьшало образование бляшек и сосудистое воспаление у мышей Sirt3. Полученные данные убедительно свидетельствуют о защитной роли эндотелиального SIRT3 при атеросклерозе и указывают на важное значение опосредованного SIRT3 деацетилирования ASS1 в эндотелиальных клетках для синтеза аргинина.