Биоинформатический поиск герминальных вариантов при диагностике редких заболеваний: современные подходы и нерешённые проблемы

Секвенирование нового поколения (NGS) произвело революцию в диагностике редких заболеваний. Секвенирование экзома и всего генома теперь широко применяют для постановки диагноза, однако общая частота выявления диагноза остаётся ниже ожидаемой. В этой работе мы рассматриваем современные подходы к выявлению и интерпретации герминальных генетических вариантов в геноме человека и обсуждаем наиболее серьёзные проблемы, сохраняющиеся при биоинформатическом анализе данных NGS в медицинской генетике. Мы описываем и пытаемся количественно оценить нерешённые проблемы, включая качество последовательности референсного генома, воспроизводимые смещения покрытия и точность выявления вариантов в сложных участках генома. Мы также обсуждаем перспективы перехода на полную сборку генома человека или пангеном человека, а также важные оговорки, связанные с таким переходом. Мы затрагиваем, пожалуй, наиболее сложную проблему анализа данных NGS в медицинской геномике — аннотирование генетических вариантов и их последующую интерпретацию. Мы выделяем наиболее сложные аспекты аннотирования и приоритизации кодирующих и некодирующих вариантов. Наконец, мы показываем, что патогенные варианты по-прежнему часто встречаются в кодирующей части генома, и обозначаем направления исследований, которые могут повысить эффективность диагностики заболеваний на основе NGS.