Nr4a2 блокирует вызванное олигомерами бета-амилоида нарушение синаптической пластичности и уменьшает дефицит пространственной памяти у мышей APP Sw,Ind

Болезнь Альцгеймера (БА) сопровождается нарушением нейронной коммуникации, особенно в областях мозга, имеющих ключевое значение для обучения и памяти, таких как гиппокамп. Согласно амилоидной гипотезе, накопление олигомеров бета-амилоида (oAβ) способствует синаптической дисфункции за счёт интернализации синаптических рецепторов AMPA. Недавно было показано, что Nr4a2 — представитель семейства ядерных рецепторов-сирот Nr4a — участвует в синаптической пластичности гиппокампа, регулируя BDNF и синаптические рецепторы AMPA. Мы показали, что oAβ подавляют зависимую от активности активацию Nr4a2 в нейронах гиппокампа, что указывает на возможную связь между oAβ и снижением активности Nr4a2. Кроме того, в посмертных образцах ткани гиппокампа пациентов на ранних стадиях БА выявлено снижение уровня белка Nr4a2. Фармакологическая активация Nr4a2 предотвращала вызванное oAβ ослабление синаптической передачи в гиппокампе. Примечательно, что гиппокампальная гиперэкспрессия Nr4a2 у мышей — моделей БА уменьшала дефицит пространственного обучения и памяти. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что oAβ могут способствовать ранним когнитивным нарушениям при БА, блокируя активацию Nr4a2 и приводя к синаптической дисфункции. Результаты дополнительно подтверждают, что активация Nr4a2 может быть терапевтической мишенью для уменьшения вызванных oAβ синаптических и когнитивных нарушений на ранних стадиях БА.