Сигнализация TL1A/DR3 регулирует образование патогенных клеток Th9 при экспериментальном воспалительном заболевании кишечника

Цель: Рецептор смерти 3 (DR3) и его лиганд TL1A (лиганд 1A, подобный фактору некроза опухоли) участвуют в регуляции баланса между эффекторными и регуляторными Т-клетками при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Новые данные указывают на роль секретирующих IL-9 клеток Th9 в патогенезе язвенного колита, однако молекулярные пути, посредством которых IL-9 и клетки Th9 могут опосредовать воспаление кишечника при болезни Крона, пока неясны.

Методы: Изучали роль сигнализации через DR3 в дифференцировке клеток Th9 на мышиных моделях илеита и колита, сходных с болезнью Крона, в том числе у мышей SAMP1/YitFc (SAMP).

Результаты: Поляризованные клетки Th9 с функциональным DR3, полученные от мышей SAMP дикого типа (Th9WT), имели провоспалительный профиль по сравнению с лишёнными DR3 клетками Th9, полученными от мышей DR3-/-×SAMP (Th9KO). Напротив, устранение сигнализации через DR3 вызывало противовоспалительные реакции, что отражалось в большем числе клеток, продуцирующих IL-10, у мышей DR3-/-×SAMP. Кроме того, анализы секвенирования РНК (RNA-seq) и фосфопротеомики показали, что воспалительные пути активированы в клетках Th9WT значительно сильнее, чем в клетках Th9KO. Наконец, в модели адоптивного переноса Т-клеток клетки Th9KO обладали меньшей способностью вызывать колит, чем клетки Th9WT, а блокада IL-9 уменьшала выраженность воспаления кишечника. Это указывает на ключевую роль функционального рецептора DR3 в патогенности клеток Th9.

Выводы: Показано, что для патогенности клеток Th9 необходим функциональный рецептор DR3. Таким образом, выявлен новый механизм, посредством которого сигнализация TL1A/DR3 опосредует экспериментальный илеит, сходный с болезнью Крона. Провоспалительный путь TL1A/DR3/Th9 может стать новой терапевтической мишенью у пациентов с болезнью Крона.