Риск тяжёлых врождённых пороков развития при монотерапии противосудорожными препаратами

Значимость: Женщинам с эпилепсией во время беременности требуется лечение противосудорожными препаратами, которое может быть связано с повышенным риском тяжёлых врождённых пороков развития у потомства.

Цель: Изучить частоту тяжёлых врождённых пороков развития после внутриутробного воздействия монотерапии 8 широко применяемыми противосудорожными препаратами, а также изменения этой частоты с течением времени.

Методы: Проспективное наблюдательное продольное когортное исследование проводилось с июня 1999 года по октябрь 2022 года. С 1999 года врачи более чем из 40 стран включали в исследование женщин с эпилепсией, получавших противосудорожные препараты, до того, как становился известен исход беременности, и наблюдали за их потомством до достижения 1 года. В исследование включали участниц в возрасте от 14 до 55 лет, получавших во время беременности один из 8 наиболее часто применяемых противосудорожных препаратов. Анализ данных проводили с апреля по сентябрь 2023 года.

Воздействие: Приём матерью противосудорожных препаратов на момент зачатия.

Основные оцениваемые исходы и показатели: Тяжёлые врождённые пороки развития оценивали через 1 год после рождения комитетом, не знавшим, какой препарат получала женщина. Тератогенные исходы при применении разных препаратов сравнивали с помощью логистической регрессии со случайными эффектами с поправкой на потенциальные смешивающие факторы и прогностические факторы.

Результаты: Критериям включения соответствовала 10 121 беременность, при которой применялась монотерапия противосудорожными препаратами. Из них в 9840 беременностях применяли один из 8 наиболее часто назначаемых препаратов. Эти 9840 беременностей наступили у 8483 женщин; средний возраст составил 30,1 года (диапазон 14,1–55,2 года). Тяжёлые врождённые пороки развития выявлены в 153 из 1549 беременностей при применении вальпроата (9,9%; 95% ДИ 8,5–11,5%), в 9 из 142 при применении фенитоина (6,3%; 95% ДИ 3,4–11,6%), в 21 из 338 при применении фенобарбитала (6,2%; 95% ДИ 4,1–9,3%), в 121 из 2255 при применении карбамазепина (5,4%; 95% ДИ 4,5–6,4%), в 10 из 204 при применении топирамата (4,9%; 95% ДИ 2,7–8,8%), в 110 из 3584 при применении ламотриджина (3,1%; 95% ДИ 2,5–3,7%), в 13 из 443 при применении окскарбазепина (2,9%; 95% ДИ 1,7–5,0%) и в 33 из 1325 при применении леветирацетама (2,5%; 95% ДИ 1,8–3,5%). Для вальпроата, фенобарбитала и карбамазепина выявлена значимая связь между повышением дозы препарата и увеличением частоты тяжёлых врождённых пороков развития. Общая частота таких пороков снизилась с 6,1% (153 из 2505) в период с 1998 по 2004 год до 3,7% (76 из 2054) в период с 2015 по 2022 год. Это снижение было статистически значимым при однофакторном логистическом анализе, но не после поправки на изменения в структуре применения противосудорожных препаратов.

Выводы: Среди противосудорожных препаратов, по которым накоплено достаточно данных, наименьшая частота тяжёлых врождённых пороков развития наблюдалась у потомства, подвергшегося внутриутробному воздействию леветирацетама, окскарбазепина и ламотриджина. При применении фенитоина, вальпроата, карбамазепина и фенобарбитала частота пороков была выше; для последних трёх препаратов она зависела от дозы. Изменение структуры терапии с уменьшением применения вальпроата и карбамазепина и более широким использованием ламотриджина и леветирацетама было связано со снижением частоты тяжёлых врождённых пороков развития на 39%, что имеет существенное значение для общественного здравоохранения.