Распиливаемый гидрогель, реагирующий на активные формы кислорода, как поглотитель АФК и ловушка для макрофагов GATA6+ для предотвращения послеоперационных спаек брюшной полости

Послеоперационные спайки брюшной полости — распространённая клиническая проблема, возникающая после хирургических вмешательств и способная приводить к множеству серьёзных осложнений. Наиболее часто применяемые противоспаечные средства недостаточно эффективны из-за короткого времени пребывания в организме и преимущественной ориентации на барьерную функцию. В настоящей работе разработан распыляемый гидрогелевый барьер sHA-ADH/OHA-E с саморегулируемым высвобождением лекарственного вещества в зависимости от уровня активных форм кислорода (АФК) в зоне повреждения. Он предназначен для интеллектуальной модуляции воспалительного микроокружения и связывания макрофагов GATA6+ с целью восстановления после абдоминальных операций без образования спаек. Были синтезированы конъюгаты сульфированной гиалуроновой кислоты, модифицированные адипиновой дигидразидой (sHA-ADH), а также конъюгаты окисленной гиалуроновой кислоты с привитым эпигаллокатехин-3-галлатом (OHA-E), связанным посредством боратных связей, расщепляемых под действием АФК. Гидрогель sHA-ADH/OHA-E легко получали за 5 с простым смешиванием sHA-ADH и OHA-E с образованием динамических ковалентных ацилгидразонов. Благодаря хорошей биосовместимости, оптимальной механической прочности, регулируемому разжижению при сдвиге, способности к самовосстановлению, асимметричной адгезии и достаточному времени удержания в организме гидрогель sHA-ADH/OHA-E соответствует требованиям к оптимальному физическому барьеру. Сульфокислотные группы придавали гидрогелю выраженную способность препятствовать адгезии фибробластов и макрофагов; кроме того, впервые было показано, что они действуют как полиаионные ловушки, предотвращая агрегацию макрофагов GATA6+. Важно, что EGCG высвобождался под действием АФК, снижая окислительный стресс и способствуя поляризации провоспалительных макрофагов M1 в противовоспалительный фенотип M2. Кроме того, восстанавливалось равновесие фибринолитической системы, что уменьшало фиброз. Благодаря этим свойствам гидрогель sHA-ADH/OHA-E продемонстрировал выраженное противоспаечное действие в модели дефекта боковой стенки и абразии слепой кишки у крыс и может стать перспективным противоспаечным барьером для клинического применения.