Роль β3-субъединиц рецептора ГАМК_A в подавлении тремора, вызванного гармином, под действием алкоголя: значение для лечения эссенциального тремора

Введение: Пациенты с эссенциальным тремором могут отмечать уменьшение тремора после употребления небольших количеств алкоголя. Возможный механизм — модуляция внесинаптических рецепторов ГАМК_A, содержащих субъединицы α6, β3 и δ и реагирующих на нетоксические концентрации алкоголя. Ранее мы показали, что низкая доза алкоголя уменьшает тремор, вызванный гармином, у мышей дикого типа, но не у их однопомётников, лишённых субъединицы δ или α6. В настоящем исследовании мы выясняли, необходима ли для подавления тремора субъединица β3.

Методы: Мы оценивали влияние низкой дозы алкоголя на тремор у мышей cre-негативного генотипа с интактным экзоном 3 гена β3, фланкированным последовательностями loxP, и у их однопомётников, у которых этот участок был удалён под действием Cre, экспрессируемой под контролем промотора гена субъединицы α6. Тремор в модели с гармином оценивали как долю мощности движений в диапазоне частот тремора от общей мощности движений, выраженную в процентах.

Результаты: У мышей с фланкированным последовательностями loxP геном β3 и cre-негативным генотипом алкоголь в дозах 0,500 и 0,575 г/кг уменьшал тремор, вызванный гармином, по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель. У их однопомётников с cre-положительным генотипом, у которых была выключена экспрессия β3, алкоголь не влиял на тремор. Этот результат не объяснялся возможным нарушением экспрессии α6 из-за встраивания гена Cre в ген α6: у однопомётников с нефланкированным геном β3 эффект алкоголя на тремор был сходным независимо от наличия Cre.

Выводы: Поскольку рецепторы ГАМК_A, содержащие субъединицы α6, β3 и δ, чувствительны к низким дозам алкоголя, а клетки-зёрна мозжечка экспрессируют β3 и являются основным участком мозга, где одновременно экспрессируются α6 и δ, полученные данные позволяют предположить, что алкоголь подавляет тремор, модулируя такие рецепторы на этих клетках. Препараты, избирательно воздействующие на этот рецептор, потенциально могут быть эффективными и хорошо переноситься при эссенциальном треморе.

Основные положения: Ранее мы показали на модели эссенциального тремора с гармином, что в подавлении тремора алкоголем участвуют рецепторы ГАМК_A с субъединицами α6 и δ. Теперь мы демонстрируем, что для этого также необходимы субъединицы β3 в клетках, экспрессирующих α6, вероятно, в клетках-зёрнах мозжечка. Это указывает на то, что алкоголь подавляет тремор, модулируя внесинаптические рецепторы ГАМК_A, содержащие субъединицы α6, β3 и δ.