Некроптоз участвует в индуцированном TL1A воспалении дыхательных путей и нарушении барьерной функции при астме

Введение: Некроптоз клеток эпителия дыхательных путей способствует аллергическому воспалению дыхательных путей и обострениям астмы. Воздействие на ось лиганда 1A, подобного фактору некроза опухоли (TL1A), и рецептора смерти 3 (DR3) оказывает терапевтический эффект при воспалении дыхательных путей у больных астмой. Роль TL1A в опосредовании некроптоза клеток эпителия дыхательных путей при воздействии овальбумина (OVA) и его вклад в воспаление дыхательных путей остаются неясными.

Методы: Мы оценили экспрессию рецептор-взаимодействующей серин/треонин-протеинкиназы 3 (RIPK3) и белка, подобного киназе домена смешанной линии (MLKL), в сыворотке крови и лёгких человека, а также гистологически определили уровень фосфорилирования MLKL в ткани лёгких больных астмой и мышей с астмой, индуцированной OVA. Затем с использованием мышей с нокаутом MLKL и ингибитора RIPK3 GSK872 изучили влияние TL1A на воспаление дыхательных путей и барьерную функцию дыхательных путей через активацию некроптоза в экспериментальной модели астмы.

Результаты: В сыворотке крови больных астмой выявлена высокая экспрессия белков-маркеров некроптоза; некроптоз был активирован в эпителии дыхательных путей как у больных астмой, так и у мышей с астмой, индуцированной OVA. Блокада некроптоза посредством нокаута MLKL или ингибирования RIPK3 эффективно уменьшала перибронхиальное воспаление, гиперсекрецию слизи и накопление коллагеновых волокон в дыхательных путях, а также подавляла секрецию медиаторов воспаления 2-го типа. Кроме того, при подавлении или гиперэкспрессии TL1A в клетках эпителия бронхов человека (HBE) было показано, что TL1A/DR3 действует как инициатор некроптоза при отсутствии каспаз. Рекомбинантный белок TL1A также индуцировал некроптоз in vivo, а нокаут MLKL частично устранял вызванные TL1A патологические изменения. Индуцированный TL1A некроптоз нарушал барьерную функцию дыхательных путей, снижая экспрессию белков плотных контактов zonula occludens-1 (ZO-1) и окклюдина, возможно, за счёт активации сигнального пути NF-κB.

Выводы: Индуцированный TL1A некроптоз эпителия дыхательных путей играет значимую роль в развитии воспаления дыхательных путей и нарушении их барьерной функции при астме. Подавление пути некроптоза, индуцированного TL1A, может стать перспективной терапевтической стратегией.