Ось TL1A–DR3 при астме: мембраносвязанный и секретируемый TL1A совместно обусловливают развитие ремоделирования дыхательных путей

Цель: Лиганд 1A, подобный фактору некроза опухоли (TL1A), особенно его секретируемая форма, как было показано, участвует через рецептор смерти 3 (DR3) в эозинофильном воспалении и продукции слизи — ключевых проявлениях астмы. Однако роль оси TL1A–DR3 при астме, особенно в развитии ремоделирования дыхательных путей, изучена недостаточно.

Методы: Исследовали экспрессию и секрецию TL1A в лёгких и эпителиальных клетках бронхов человека. Для определения функции оси TL1A–DR3 использовали малые интерферирующие РНК (siRNA) к DR3 и TL1A, а также усечённые плазмиды. Для дополнительной оценки роли оси TL1A–DR3 при астме у пациентов с астмой брали биоптаты дыхательных путей и образцы мокроты, а также создавали мышиную модель с введением rTL1A, подавлением экспрессии DR3 и нокаутом TL1A. Связанные с астмой воспалительные реакции и патологические изменения дыхательных путей анализировали с помощью различных экспериментальных методов. Сигнальные пути, связанные с нокаутом TL1A в мышиной модели, анализировали методом РНК-секвенирования in vitro.

Результаты: TL1A, особенно его несекретируемая форма (nsTL1A), участвовал в ремоделировании дыхательных путей у пациентов с астмой. Подавление экспрессии TL1A или его рецептора DR3 снижало экспрессию белков, связанных с фиброзом, в клетках BEAS-2B. Напротив, гиперэкспрессия nsTL1A в эпителиальных клетках дыхательных путей способствовала прогрессированию ремоделирования, индуцированного трансформирующим фактором роста β. В мышиной модели астмы активация оси TL1A–DR3 способствовала воспалению и ремоделированию дыхательных путей, а также разрушению тканей. Напротив, подавление экспрессии DR3 или нокаут TL1A частично обращали ремоделирование дыхательных путей в модели астмы, индуцированной овальбумином.

Выводы: Полученные результаты подтверждают, что различные формы TL1A — секретируемая и несекретируемая — по-разному экспрессируются при астме и модулируют ремоделирование дыхательных путей. Общий механизм, посредством которого nsTL1A и секретируемый TL1A влияют на развитие астмы, может быть опосредован путём ядерного фактора κB. Ось TL1A–DR3 представляет собой перспективную терапевтическую мишень при астме.