Ось TL1A/DR3 — ключевая мишень TNF-α, усиливающая эпителиально-мезенхимальный переход клеток эпителия при астме, индуцированной OVA

TNF-подобный цитокин 1A (TL1A), представитель семейства TNF, существует в мембраносвязанной (mTL1A) и растворимой (sTL1A) формах. Связывание TL1A с единственным известным функциональным рецептором — рецептором домена смерти 3 (DR3) — влияет на передачу различных сигналов. Впервые показано, что у пациентов и мышей с астмой и высоким уровнем TNF-α, а также в эпителиальных клетках Beas-2B, стимулированных TNF-α, активность оси TL1A/DR3 значительно повышена. С помощью двух независимых подходов установлена тесная связь между активностью оси TL1A/DR3 и TNF-α в усилении эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) в дыхательных путях мышей с астмой. Во-первых, после стимуляции дыхательных путей рекомбинантным мышиным TNF-α наблюдалось повышение уровня белков, связанных с ЭМП (коллагена I, фибронектина, N-кадгерина и виментинa), и активности оси TL1A/DR3. Кроме того, после введения инфликсимаба, нейтрализующего TNF-α, у мышей с астмой, индуцированной OVA, одновременно снижались уровень белков ЭМП и активность оси TL1A/DR3. Генетическое выключение гена, нарушающее работу оси TL1A/DR3, значительно ослабляло ЭМП у мышей с астмой, индуцированной OVA. Малые интерферирующие РНК против TL1A значительно подавляли ЭМП, индуцированный TNF-α, в клетках Beas-2B. Кроме того, добавление высоких концентраций рекомбинантного человеческого sTL1A в культуральную среду индуцировало ЭМП. Сверхэкспрессия TL1A с помощью pc-mTL1A значительно усиливала ЭМП, индуцированный TNF-α. В целом полученные данные указывают на потенциальную терапевтическую роль оси TL1A/DR3 при астме с высоким уровнем TNF-α.