Растворимого TL1A достаточно для активации рецептора смерти 3

Рецептор смерти 3 (DR3) — типичный представитель семейства рецепторов фактора некроза опухоли; первоначально его идентифицировали как костимулирующую молекулу Т-клеток. Однако дальнейшие исследования показали, что роль DR3 и его лиганда TL1A в физиологических и патологических условиях сложнее и отчасти двойственна. TL1A и DR3 не только способствуют развитию аутоиммунных и воспалительных заболеваний, но и помогают противодействовать этим процессам, увеличивая число регуляторных Т-клеток. Лиганды семейства фактора некроза опухоли обычно существуют в двух формах — мембранной и растворимой, которые могут существенно различаться по способности активировать соответствующие рецепторы. Поэтому для разработки подходов, основанных на активации пути TL1A–DR3 с помощью лиганда, необходимо понять молекулярные условия активации DR3 под действием TL1A. До настоящего времени этот вопрос не изучался. Мы показали, что рекомбинантный растворимый тримерный TL1A сам по себе обеспечивает выраженную активацию связанных с DR3 про- и антиапоптотических сигнальных путей. В отличие от рецепторов смерти TRAIL, которые значительно эффективнее активируются растворимым TRAIL после дополнительной олигомеризации лиганда, DR3, подобно рецептору фактора некроза опухоли 1, эффективно активируется растворимыми тримерами TL1A. Кроме того, в клеточной системе мы измерили аффинность взаимодействия TL1A с DR3 и показали, что TL1A вызывает интернализацию DR3. Установление того, что DR3 — рецептор семейства фактора некроза опухоли, который реагирует на растворимые тримеры лиганда без дополнительной олигомеризации, создаёт основу для терапевтического воздействия на путь TL1A–DR3.