Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамические эффекты наночастиц, связанных с пептидами десмоглеина 3 и индуцирующих иммунологическую толерантность, при пузырчатке

Введение: Вульгарная пузырчатка (ВП) — буллёзное заболевание, опосредованное аутоантителами и зависящее от CD4+ Т-клеток; оно связано с молекулами главного комплекса гистосовместимости человека II класса (HLA). Аутоантитела класса IgG к основному аутоантигену — десмоглеину 3 (Dsg3), белку межклеточной адгезии десмосом кератиноцитов эпидермиса, приводят к нарушению сцепления клеток эпидермиса.

Цель: Оценить клиническую применимость инновационной платформы на основе наночастиц для индукции иммунологической толерантности, использующей естественную способность эндотелиальных клеток синусоидов печени индуцировать толерантность. Проведено открытое исследование TPM203 — первого препарата этого класса, испытанного у человека; TPM203 представляет собой смесь четырёх иммунодоминантных Т-клеточных пептидов Dsg3, связанных с наночастицами.

Методы: Эффективность TPM203 и механизм его действия сначала оценили на гуманизированной трансгенной мышиной модели ВП с экспрессией HLA-DRB1*0402. В клиническом исследовании фазы 1 пациентам с ВП и отсутствующей или умеренной активностью заболевания вводили TPM203 внутривенно: однократно с последовательным повышением дозы либо многократно (три введения с интервалом две недели). Первичными конечными точками были безопасность и переносимость, вторичной — фармакокинетика. В число поисковых конечных точек входили изменения частоты Dsg3-специфичных и общих Т- и В-лимфоцитов, уровня анти-Dsg3 IgG и способности аутоантител вызывать разобщение кератиноцитов. Исследование зарегистрировано в EudraCT (2019-001727-12).

Результаты: В мышиной модели ВП два введения TPM203 значительно снизили уровень анти-Dsg3 IgG. На клеточном уровне TPM203 привёл к значительному снижению числа CD4+ Т-клеток в селезёнке и увеличению доли регуляторных Т-клеток (Treg). Среди 17 пациентов с ВП, включённых в группы однократного и многократного введения, не было зарегистрировано серьёзных или тяжёлых нежелательных явлений либо связанного с лечением ухудшения течения ВП. Фармакокинетические данные подтвердили быстрое выведение TPM203 из кровотока. При объединённом анализе групп доз значимые изменения общих субпопуляций лимфоцитов включали увеличение доли Treg и снижение доли Т-хелперов 17.1 и CD27+ В-клеток памяти. Через 8 недель после однократного введения TPM203 частота Dsg3-специфичных Т-клеток значительно снизилась. В трёх группах с наиболее низкими дозами при однократном введении наблюдалась тенденция к снижению уровня анти-Dsg3 IgG, а после многократного введения способность IgG вызывать разобщение кератиноцитов значительно уменьшилась.

Выводы: Впервые применённый у человека TPM203 оказался безопасным и хорошо переносимым препаратом на основе наночастиц, способным индуцировать толерантность при ВП; эти результаты обосновывают дальнейшее клиническое изучение препарата при ВП и других аутоиммунных заболеваниях. Видео одного из авторов к этой статье доступно в интернете.