Установление этиологии эпилептической энцефалопатии с нарушением развития и активацией спайк-волновой активности во сне (D/EE-SWAS)

Цель: Охарактеризовать спектр этиологических факторов и различия фенотипов при двух синдромах — эпилептической энцефалопатии с нарушением развития и активацией спайк-волновой активности во сне (DEE-SWAS) и эпилептической энцефалопатии с активацией спайк-волновой активности во сне (EE-SWAS).

Методы: В исследование включили пациентов, соответствовавших критериям DEE-SWAS или EE-SWAS Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE). Основную когорту составил 91 пациент из программы исследований генетики эпилепсии; расширенную когорту — 101 пациент, включая 10 пациентов с установленной этиологией, направленных коллегами из других учреждений. Провели подробное фенотипирование и анализ результатов молекулярно-генетического исследования. Сравнили фенотипические признаки у пациентов с DEE-SWAS и EE-SWAS. Для генов, связанных с D/EE-SWAS, выполнили анализ коэкспрессии, специфичной для головного мозга.

Результаты: В основной когорте этиология была установлена у 42 из 91 пациента (46%), в том числе у 29 из 44 (66%) с DEE-SWAS и у 13 из 47 (28%) с EE-SWAS. Генетическая причина выявлена у 31 из 91 пациента (34%). Гены, связанные с D/EE-SWAS, характеризовались высокой коэкспрессией в головном мозге, что подчёркивает значение каналопатий и регуляторов транскрипции. Структурные причины обнаружены у 12 из 91 пациента (13%). Выявлено 10 новых генов, связанных с D/EE-SWAS и выполняющих различные функции: ATP1A2, CACNA1A, FOXP1, GRIN1, KCNMA1, KCNQ3, PPFIA3, PUF60, SETD1B и ZBTB18, а также 2 новых варианта числа копий: дупликация 17p11.2 и делеция 5q22. Хотя характер регресса развития при обоих синдромах был сходным, DEE-SWAS ассоциировалась с большей продолжительностью эпилепсии и худшими интеллектуальными исходами по сравнению с EE-SWAS.

Выводы: DEE-SWAS и EE-SWAS имеют чрезвычайно гетерогенную генетическую и структурную этиологию. Анализ фенотипа выявляет клинически значимые различия между DEE-SWAS и EE-SWAS, которые помогают выбирать тактику ведения и проводить консультирование по прогнозу. Полученные данные об этиологии создают основу для разработки методов прецизионной терапии. Ann Neurol 2024;96:932–943.