Пробиотики Bifidobacterium и Lactobacillus и дисбиоз кишечника у недоношенных детей: рандомизированное клиническое исследование PRIMAL

Значимость: Влияние пробиотиков на колонизацию устойчивыми бактериями и раннее формирование микробиома у недоношенных детей остаётся недостаточно изученным.

Цель: Оценить эффективность пробиотиков Bifidobacterium longum subsp. infantis, Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12) и Lactobacillus acidophilus (La-5) в предотвращении колонизации мультирезистентными или высокоэпидемичными бактериями (MDRO+) и формировании у недоношенных детей микробиома, приближенного к эубиозу у здоровых доношенных детей.

Методы: Многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное клиническое исследование фазы 3 PRIMAL (Priming Immunity at the Beginning of Life) с последовательным групповым анализом проводили с апреля 2018 года по июнь 2020 года в 18 неонатологических отделениях Германии. В исследование включали детей с гестационным возрастом от 28 до 32 недель. Анализ данных проводили с марта 2020 года по август 2023 года.

Вмешательство: Многоштаммовый пробиотик, разведённый в грудном молоке или молочной смеси, назначали в течение 28 дней, начиная в первые 72 часа жизни.

Основные оцениваемые показатели: Колонизация MDRO+ на 30-е сутки жизни (первичная конечная точка), поздний неонатальный сепсис и тяжёлые желудочно-кишечные осложнения (конечные точки безопасности), а также дисбиоз кишечника — отклонение микробиома от такового у здоровых доношенных детей (оценка эубиоза), определяемый методом секвенирования 16S рибосомной РНК и метагеномного секвенирования.

Результаты: Из 643 рандомизированных детей, включённых до остановки набора по результатам промежуточного анализа, наблюдение до 30-х суток жизни было завершено у 618 детей (медиана [межквартильный интервал] гестационного возраста — 31,0 [29,7–32,1] недели; 333 мальчика [53,9%]; средняя [стандартное отклонение] масса тела при рождении — 1502 [369] г). В промежуточный анализ вошли все доступные данные 219 детей. Колонизация MDRO+ выявлена у 43 из 115 детей (37,4%) в группе пробиотиков и у 39 из 104 детей (37,5%) в контрольной группе (скорректированное отношение рисков — 0,99; 95% ДИ 0,54–1,81; P = 0,97). Показатели безопасности в обеих группах были сходными: поздний неонатальный сепсис возник у 8 из 316 детей (2,5%) в группе пробиотиков и у 12 из 322 детей (3,7%) в контрольной группе, тяжёлые желудочно-кишечные осложнения — у 6 из 316 детей (1,9%) и 7 из 322 детей (2,2%) соответственно. В группе пробиотиков оценки эубиоза были выше, чем в контрольной группе, на уровне родов (254 и 258 детей соответственно; медиана оценок — 0,47 и 0,41; отношение шансов — 1,07; 95% ДИ 1,02–1,13) и видов (96 и 83 ребёнка; медиана оценок — 0,87 и 0,59; отношение шансов — 1,28; 95% ДИ 1,19–1,38). Приобретение из окружающей среды пробиотического штамма B. infantis в контрольной группе происходило часто — у 41 из 84 детей (49%); частота существенно различалась между медицинскими учреждениями и особенно была высокой у детей, чьи братья или сёстры получали пробиотики.

Выводы: Многоштаммовые пробиотики не снизили частоту колонизации MDRO+ на 30-е сутки жизни у недоношенных детей, но способствовали сдвигу микробиома в сторону эубиоза.

Регистрация исследования: German Clinical Trials Register: DRKS00013197.