Лекарственные препараты с горьким вкусом регулируют экспрессию GDF15 и GLP-1 через рецепторы горького вкуса или мотилина в кишечнике пациентов с ожирением

Цель: Фактор роста и дифференцировки 15 (GDF15) — цитокин, связанный со стрессом, — недавно был идентифицирован как новый сигнал насыщения, действующий через рецептор GFRAL, расположенный в заднем мозге. Известно, что горькие вещества вызывают насыщение за счёт высвобождения глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) при активации рецепторов горького вкуса (TAS2R; 25 подтипов) на энтероэндокринных клетках кишечника. Цель исследования — выяснить, вызывают ли горькие вещества стрессовый ответ в эпителиальных клетках кишечника и каким образом он влияет на экспрессию GDF15 у пациентов с ожирением, усиливая передачу сигналов насыщения из кишечника.

Методы: Острый эффект перорального приёма препарата Plaquenil (гидроксихлорохина сульфат), содержащего горькое вещество, на уровень GDF15 в плазме оценивали в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном перекрёстном исследовании с двумя визитами у здоровых добровольцев. Первичные крипты, выделенные из слизистой оболочки тощей кишки пациентов с ожирением, стимулировали растворителем или горькими веществами; влияние на экспрессию GDF15 оценивали методом RT-qPCR или ИФА. Методом иммунофлуоресценции исследовали совместную локализацию GDF15 с маркерами типов эпителиальных клеток и TAS2R. Роль TAS2R оценивали, предварительно обрабатывая клетки антагонистом TAS2R GIV3727, а также определяя полиморфизмы TAS2R4/43, влияющие на чувствительность к вкусу агонистов этих рецепторов.

Результаты: Однократный приём гидроксихлорохина сульфата повышал уровень GDF15 в плазме; повышение коррелировало со снижением выраженности голода и уровня грелина в плазме у здоровых добровольцев. Такой эффект воспроизводился в первичных культурах тощей кишки пациентов с ожирением. GDF15 экспрессировался в энтероэндокринных и бокаловидных клетках; у пациентов с ожирением уровень его экспрессии был выше. Различные горькие вещества — лекарственные препараты, растительные экстракты и вещества бактериального происхождения — повышали или снижали экспрессию GDF15; некоторые из них также влияли на GLP-1. Эффект опосредовался определёнными подтипами кишечных TAS2R и путём ответа на неправильно свёрнутые белки. Влияние горьких веществ на экспрессию GDF15 и GLP-1 зависело от аминокислотных полиморфизмов TAS2R4 и полиморфизмов делеции TAS2R43; эти варианты могут предсказывать терапевтический ответ пациента. Однако влияние горького на вкус антибиотика азитромицина на высвобождение GDF15 опосредовалось рецептором мотилина, что, возможно, объясняет некоторые его неприятные побочные эффекты.

Выводы: Хемосенсорные и фармакологические рецепторы горьких веществ регулируют высвобождение GDF15 из эпителиальных клеток кишечника человека и могут стать мишенями для коррекции метаболических нарушений или кахексии.