Доставка биспецифических активаторов клеток врождённого иммунитета посредством CAR T-клеток при нейробластоме

Для повышения эффективности лечения солидных опухолей необходимы новые подходы с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) в T-клетках. Нейробластома высокого риска — агрессивная солидная опухоль детского возраста, экспрессирующая на поверхности клеток GPC2 и GD2; её микроокружение инфильтрировано клетками врождённого иммунитета, экспрессирующими CD16a. В настоящем исследовании T-клетки были сконструированы так, чтобы экспрессировать CAR, направленный против GPC2, и одновременно секретировать биспецифический активатор клеток врождённого иммунитета (BiCE), нацеленный на GD2 и CD16a. In vitro T-клетки GPC2.CAR-GD2.BiCE вызывали зависимую от GPC2 цитотоксичность и секретировали GD2.BiCE, способствующий зависимой от GD2 активации противоопухолевого врождённого иммунитета. In vivo T-клетки GPC2.CAR-GD2.BiCE локально доставляли GD2.BiCE и увеличивали удержание NK-клеток в опухоли. У мышей с ксенотрансплантатами нейробластомы, полученными от пациентов, и восстановленной популяцией иммунных клеток человека, экспрессирующих CD16a, GD2.BiCE усиливал противоопухолевую эффективность GPC2.CAR. Стратегию CAR.BiCE следует рассматривать при таких гистологических вариантах опухолей, при которых антигенное ускользание ограничивает эффективность CAR, особенно при солидных опухолях, таких как нейробластома, инфильтрированных клетками врождённого иммунитета.