Использование теста судорог, вызванных острой гипертермией, и фармакокинетических исследований для определения оптимальных режимов дозирования на мышиной модели синдрома Драве

Цель: Современный стандарт лечения синдрома Драве включает комбинированную терапию при недостаточном контроле судорог на фоне одной или нескольких попыток монотерапии. Клинические рекомендации часто основаны на мнении экспертов, а достижение оптимального баланса между контролем судорог и нежелательными лекарственными реакциями может быть сложным. В настоящем исследовании эффективность и фармакокинетика терапии второй линии, включавшей клобазам и вальпроат натрия в сочетании с дополнительным препаратом, оценивались как доказательство принципиальной возможности подбора эффективной схемы лечения на мышиной модели синдрома Драве.

Методы: У мышей Scn1aA1783V/WT оценивали эффективность стирипентола, каннабидиола, лоркасерина и фенфлурамина, добавленных к клобазаму и вальпроату натрия, при судорогах, вызванных гипертермией. В комбинациях, продемонстрировавших эффективность против гипертермических судорог, концентрации клобазама, N-десметилклобазама (активного метаболита клобазама), вальпроата натрия, стирипентола и каннабидиола в плазме и головном мозге определяли методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. На основании полученных данных рассчитывали фармакокинетические параметры с использованием анализа без компартментной модели в программе Phoenix WinNonLin.

Результаты: Более высокие дозы стирипентола или каннабидиола в сочетании с клобазамом и вальпроатом натрия предотвращали судороги, вызванные гипертермией, у мышей Scn1aA1783V/WT. У этих мышей концентрации клобазама и N-десметилклобазама в головном мозге при трёхкомпонентной терапии были выше, чем при монотерапии клобазамом. Концентрации стирипентола и каннабидиола в головном мозге при трёхкомпонентной терапии также превышали значения при применении каждого препарата отдельно.

Выводы: Комбинированная фармакотерапия может служить практичным доклиническим подходом к выявлению эффективных препаратов для лечения синдрома Драве. Лекарственные взаимодействия между препаратами, использованными в этом исследовании, могут объяснять усиление эффективности некоторых комбинаций.