Иммунологическое исследование миозита, опосредованного иммунным ответом на трансген, после генной терапии деландистрогеном моксепарвовеком

Деландистроген моксепарвовек — генная терапия переноса гена на основе вектора rAAVrh74, доставляющая трансген, кодирующий микродистрофин деландистрогена моксепарвовека — искусственно сконструированную функциональную форму дистрофина, которая, как показано, стабилизирует состояние или замедляет прогрессирование заболевания при мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). Препарат одобрен в США и некоторых других странах. В исследовании ENDEAVOR фазы 1b (NCT04626674) были зарегистрированы два случая серьёзных нежелательных явлений — иммунно-опосредованного миозита (IMM). Мы предположили, что иммунный ответ на продукт трансгена, микродистрофин, мог опосредовать развитие этих случаев IMM. Для выявления Т-клеточного ответа на наборы пептидов микродистрофина деландистрогена моксепарвовека использовали ELISpot-анализ с интерфероном-γ. По данным ELISpot, IMM, вероятно, был обусловлен Т-клеточным ответом на определённые пептиды микродистрофина, соответствующие экзонам 8 и 9 гена DMD в случае 1 и экзону 8 в случае 2. Компьютерное картирование эпитопов с учётом аллелей HLA-I пациентов показало, что пептиды, происходящие из экзонов 8 и/или 9, с большей вероятностью связываются с HLA-I; это дополнительно указывает на более высокий иммуногенный потенциал пептидов, происходящих из соответствующих участков микродистрофина. В совокупности эти данные позволяют предположить, что у пациентов с делециями гена DMD, затрагивающими экзоны 8 и/или 9, после инфузии генной терапии микродистрофином деландистрогена моксепарвовека может быть повышен риск IMM.