α-Азарон активирует митофагию и уменьшает диабетическую энцефалопатию посредством подавления апоптоза и окислительного стресса

Диабетическая энцефалопатия (ДЭ) — частое осложнение сахарного диабета, которое может приводить к когнитивным нарушениям. В настоящее время эффективные методы лечения ДЭ ограничены. В настоящем исследовании изучали положительное действие α-азарона при ДЭ и его потенциальные механизмы. ДЭ моделировали у мышей с сахарным диабетом 2-го типа и в клетках PC-12, подвергнутых воздействию высокой концентрации глюкозы. Когнитивные функции оценивали с помощью водного лабиринта Морриса (MWM). Патологические изменения в тканях головного мозга изучали после окраски гематоксилином и эозином. Жизнеспособность клеток определяли с помощью теста CCK-8. Апоптоз оценивали с использованием окраски Hoechst 33342, окраски Annexin V/PI и метода TUNEL. Мембранный потенциал митохондрий анализировали с помощью зонда JC-1. Образование активных форм кислорода (АФК) оценивали с помощью окраски DCFH-DA. Уровни целевых белков определяли методом вестерн-блоттинга. Для изучения механизмов положительного действия α-азарона при ДЭ применяли сетевой фармакологический анализ. Было показано, что α-азарон повышает жизнеспособность клеток и подавляет апоптоз в клетках PC-12, стимулированных высокой концентрацией глюкозы. Кроме того, α-азарон предотвращал вызванное высокой концентрацией глюкозы снижение мембранного потенциала митохондрий и избыточное образование АФК. α-Азарон также активировал митофагию, что обусловливало его подавляющее действие на апоптоз и окислительный стресс. В экспериментах in vivo лечение α-азароном также уменьшало когнитивные нарушения, апоптоз и окислительный стресс у мышей с ДЭ за счёт индукции митофагии. Однако ингибирование митофагии с помощью Mdivi-1 устраняло положительное действие α-азарона. Сетевой фармакологический анализ выявил 10 ключевых мишеней α-азарона. Молекулярный докинг подтвердил высокое сродство α-азарона к белкам CASP3, EGFR, NFKB1 и ESR1. Таким образом, α-азарон защищал от митохондриальной дисфункции, окислительного стресса и апоптоза посредством активации митофагии, тем самым уменьшая проявления ДЭ. Полученные результаты позволяют рассматривать α-азарон как потенциальный препарат для лечения ДЭ.