Ритуксимаб при рассеянном склерозе

Введение: Рассеянный склероз (РС) — наиболее частая неврологическая причина инвалидизации молодых взрослых. В большинстве стран, опрошенных Международной федерацией РС, ритуксимаб применяют при РС вне зарегистрированных показаний, в том числе в странах с высоким уровнем дохода, где доступны зарегистрированные препараты, изменяющие течение РС. Это обновлённая версия обзора 2021 года.

Цель: Оценить пользу и вред ритуксимаба у взрослых с любой формой РС при назначении в качестве терапии первого выбора и при смене лечения.

Методы: 31 декабря 2023 года мы выполнили поиск в CENTRAL, MEDLINE, Embase, CINAHL и трёх реестрах клинических исследований, а также проверили списки литературы и связались с авторами исследований, чтобы выявить неопубликованные работы.

Критерии отбора: Мы включили рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и контролируемые нерандомизированные исследования вмешательств, в которых ритуксимаб сравнивали с плацебо или другими препаратами, изменяющими течение РС, у взрослых с любой формой заболевания.

Сбор и анализ данных: Мы следовали стандартным методам Кокрейновского сотрудничества. Риск систематической ошибки в РКИ оценивали с помощью RoB 1, а в нерандомизированных исследованиях — с помощью ROBINS-I. Достоверность доказательств по критически важным и приоритетным исходам оценивали по системе GRADE: нарастание инвалидизации, обострения, серьёзные нежелательные явления (СНЯ), качество жизни, связанное со здоровьем, распространённые инфекции, рак и смертность. Анализ проводили отдельно для ритуксимаба в качестве терапии первого выбора и при смене лечения, при рецидивирующем и прогрессирующем РС, при сравнении с плацебо и другими препаратами, изменяющими течение РС, а также отдельно для РКИ и нерандомизированных исследований.

Результаты: В обновлённой версии число участников исследований увеличилось с 16 429 (15 исследований) до 37 443 (28 исследований; 13 новых исследований: 1 РКИ и 12 нерандомизированных исследований). Исследования проводились в разных странах; большинство из них были выполнены в странах с высоким уровнем дохода (25 исследований). Финансирование 22 исследований (79%) обеспечивали государственные учреждения. В большинстве исследований изучали действие ритуксимаба у пациентов с рецидивирующим РС (19 исследований; 27 500 участников, 73%). Мы выявили 12 продолжающихся исследований.

Ритуксимаб в качестве терапии первого выбора при активном рецидивирующем РС: Ни в одном из включённых исследований ритуксимаб не сравнивали с плацебо. В одном РКИ ритуксимаб сравнивали с диметилфумаратом; наблюдение продолжалось 24 месяца. Ритуксимаб, возможно, снижает вероятность повторных обострений (отношение шансов [ОШ] 0,16; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,04–0,57; 195 участников; доказательства низкой достоверности). Доказательства влияния на нарастание инвалидизации и СНЯ крайне неопределённы. Ритуксимаб, возможно, практически не влияет на частоту инфекций верхних дыхательных путей (отношение частот 1,03; 95% ДИ 0,79–1,34; доказательства низкой достоверности). Доказательства по инфекциям мочевыводящих путей, инфекциям кожи и вирусным инфекциям крайне неопределённы. Данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, раке и смертности не представлены. В одном нерандомизированном исследовании ритуксимаб сравнивали с другими препаратами, изменяющими течение РС; наблюдение продолжалось 24 месяца. Данные о нарастании инвалидизации не представлены. По сравнению с интерфероном бета или глатирамера ацетатом ритуксимаб, вероятно, увеличивает время до обострения (отношение рисков 0,14; 95% ДИ 0,05–0,39; 1 исследование, 335 участников; доказательства умеренной достоверности). По сравнению с диметилфумаратом и натализумабом ритуксимаб, возможно, увеличивает время до обострения (диметилфумарат: отношение рисков 0,29; 95% ДИ 0,08–1,00; 1 исследование, 206 участников; доказательства низкой достоверности; натализумаб: отношение рисков 0,24; 95% ДИ 0,06–1,00; 1 исследование, 170 участников; доказательства низкой достоверности). Доказательства по обострениям при сравнении ритуксимаба с финголимодом крайне неопределённы. Из-за очень малого числа событий во всех группах сравнения влияние на СНЯ оценить трудно. Случаев смерти не зарегистрировано. Данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, распространённых инфекциях и раке не представлены.

Ритуксимаб в качестве терапии первого выбора при первично-прогрессирующем РС: В одном РКИ ритуксимаб сравнивали с плацебо; наблюдение продолжалось 24 месяца. Ритуксимаб, вероятно, практически не влияет на нарастание инвалидизации (ОШ 0,71; 95% ДИ 0,45–1,11; 439 участников; доказательства умеренной достоверности). Доказательства по обострениям, СНЯ, распространённым инфекциям, раку и смертности крайне неопределённы. Данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, не представлены. Ни в одном из включённых исследований ритуксимаб в качестве терапии первого выбора не сравнивали с другими препаратами, изменяющими течение РС, при первично- или вторично-прогрессирующем РС.

Ритуксимаб при смене лечения рецидивирующего РС: В одном небольшом РКИ ритуксимаб сравнивали с плацебо; наблюдение продолжалось 12 месяцев. Данные о нарастании инвалидизации не представлены. Ритуксимаб, возможно, снижает вероятность повторных обострений (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,16–0,93; 1 исследование, 104 участника; доказательства низкой достоверности). Доказательства по СНЯ, распространённым инфекциям, раку и смертности крайне неопределённы. Данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, не представлены. В 12 нерандомизированных исследованиях ритуксимаб сравнивали с другими препаратами, изменяющими течение РС; наблюдение продолжалось 24 месяца. Доказательства влияния на нарастание инвалидизации при сравнении с интерферонами или глатирамера ацетатом, натализумабом, алемтузумабом и окрелизумабом крайне неопределённы. По сравнению с интерферонами или глатирамера ацетатом ритуксимаб, вероятно, увеличивает время до обострения (отношение рисков 0,18; 95% ДИ 0,07–0,49; 1 исследование, 1383 участника; доказательства умеренной достоверности), как и по сравнению с финголимодом (отношение рисков 0,08; 95% ДИ 0,02–0,32; 1 исследование, 256 участников; доказательства умеренной достоверности). По сравнению с натализумабом ритуксимаб, возможно, практически не отличается по этому эффекту (отношение рисков 0,96; 95% ДИ 0,83–1,10; 3 исследования, 1922 участника; доказательства низкой достоверности). Доказательства по обострениям при сравнении с алемтузумабом крайне неопределённы. Влияние ритуксимаба на СНЯ при сравнении с натализумабом и финголимодом остаётся неясным. По сравнению с интерфероном бета или глатирамера ацетатом (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,11–2,62; 1 исследование, 5477 участников; доказательства умеренной достоверности) и натализумабом (ОШ 1,58; 95% ДИ 1,08–2,32; 2 исследования, 5001 участник; доказательства умеренной достоверности) ритуксимаб, вероятно, повышает риск серьёзных инфекций. Доказательства по распространённым инфекциям при сравнении с финголимодом и окрелизумабом крайне неопределённы. Ритуксимаб, возможно, немного снижает риск развития рака по сравнению с натализумабом (отношение рисков 0,79; 95% ДИ 0,62–0,99; 2 исследования, 6202 участника; доказательства низкой достоверности); при сравнении с финголимодом доказательства крайне неопределённы. Из-за очень малого числа событий во всех группах сравнения влияние ритуксимаба на смертность оценить трудно. Данные о качестве жизни, связанном со здоровьем, не представлены.

Выводы: Для профилактики обострений при рецидивирующем РС ритуксимаб в качестве терапии первого выбора и при смене лечения сопоставим с широким спектром зарегистрированных препаратов, изменяющих течение РС. Его защитное действие в отношении нарастания инвалидизации остаётся неопределённым. Данных о влиянии ритуксимаба на первично-прогрессирующий РС мало. Доказательств о долгосрочных нежелательных явлениях ритуксимаба у пациентов с РС недостаточно. Достоверность доказательств по СНЯ, раку и смертности была очень низкой из-за малого числа событий. По сравнению с другими препаратами, изменяющими течение РС, ритуксимаб повышает риск серьёзных инфекций, требующих лечения в стационаре, хотя абсолютный риск невелик. Для более надёжной оценки потенциальной пользы и вреда ритуксимаба при РС необходимы качественные проспективно зарегистрированные нерандомизированные исследования.