Сравнение ингибиторов ФДЭ-5, применяемых при эректильной дисфункции, с рядом молекул-кандидатов: исследование методом молекулярного докинга, оценка ADMET, расчёты в рамках теории функционала плотности и анализ биологических мишеней и активности

Эректильная дисфункция (ЭД) — урологическое заболевание, при котором мужчина не может достичь или поддерживать эрекцию. Это состояние отрицательно сказывается на сексуальной функции мужчины и его партнёра. Для лечения ЭД широко применяют ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5). Аргиназа II играет важную роль в регуляции доступности L-аргинина для NO-синтазы в гладкой мускулатуре кавернозных тел полового члена. Оксид азота (NO) необходим для регуляции различных функций, включая артериальное давление, эрекцию и энергетический баланс. Такие вещества, как варденафил, алпростадил, папаверин и ресвератрол, увеличивают выработку NO, способствуя поддержанию сексуальной функции и здоровья сосудов. Кроме того, доноры NO — L-аргинин, L-цитруллин и α-липоевая кислота — могут служить эффективной альтернативой при сочетанном применении с ингибиторами ФДЭ-5. К препаратам, применяемым для лечения ЭД, относятся варденафил, алпростадил и папаверин. При этом предполагается, что такие молекулы, как L-аргинин, цитруллин, ресвератрол, α-липоевая кислота и рутин, могут влиять на ЭД, однако их фармакологические и молекулярные эффекты изучены недостаточно. Цель исследования — оценить с помощью компьютерного моделирования влияние этих молекул на лечение ЭД, получить новые сведения о них и определить возможные направления разработки новых методов лечения. Физико-химические, молекулярные и фармакокинетические свойства соединений оценивали с помощью SwissADME, а данные об ADMET (всасывании, распределении, метаболизме, выведении и токсичности) получали с помощью ADMETlab 3.0. Данные о биологических мишенях и активности получали с помощью MolPredictX и PASS Online. Расчёты в рамках теории функционала плотности проводили в программе Gaussian 09, а молекулярный докинг — с помощью PyMOL, AutodockTools 4.2.6, AutoDock Vina и Biovia Discovery. L-аргинин, цитруллин, ресвератрол и α-липоевая кислота хорошо всасывались в кишечнике, тогда как всасывание рутина было ограниченным. При оценке метаболических рисков у L-аргинина и цитруллина выявили более низкую токсичность. Результаты молекулярного докинга рутина и ресвератрола оказались примечательными. Электронные свойства соединений были описаны с помощью расчётов в рамках теории функционала плотности. L-аргинин и цитруллин характеризовались низкой токсичностью и потенциальным терапевтическим действием и представляют перспективные объекты для дальнейших исследований. Несмотря на многообещающие данные о ресвератроле, его потенциальную токсичность и метаболические взаимодействия необходимо изучить дополнительно. Для оценки терапевтической эффективности этих соединений нужны дальнейшие исследования. Хотя компьютерное моделирование играет важную роль в прогнозировании токсичности, лекарственные взаимодействия, фармакокинетические свойства и токсичность необходимо оценивать с осторожностью.