Естественное течение и клинические исходы аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка, связанной с вариантами DSG2/DSC2

Введение: Патогенные варианты генов десмосомальных кадгеринов — десмоглеина 2 (DSG2) и десмоколлина 2 (DSC2) — вызывают особую форму аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка (АКПЖ), которая недостаточно изучена. Цель исследования — всесторонне описать фенотипические проявления, естественное течение и клинические исходы у пациентов с этой формой АКПЖ.

Методы: Генетические и клинические данные носителей вариантов DSG2 и DSC2 собрали в пяти странах Европы и Азии. Оценили фенотипические особенности и клинические исходы, уделив особое внимание сердечной недостаточности и желудочковым аритмиям.

Результаты: В исследование включили 271 человека, из них 254 — с вариантами DSG2/DSC2; медиана возраста составила 38 лет (межквартильный размах — 25–52 года), 62,7% участников были мужчинами. Среди них было 165 пробандов, у 200 диагностировали достоверную АКПЖ. Всего у 181 (66,8%) человека выявили миссенс-варианты, преимущественно в экстрацеллюлярных доменах. У 78 (28,8%) участников обнаружили несколько вариантов. Из 200 пациентов с АКПЖ у 41 (20,5%) до достижения 65 лет наступила преждевременная сердечная смерть. Среди 81 пациента, для которого при первичном обследовании были доступны данные о фракции выброса левого желудочка и фракционном изменении площади правого желудочка, у 29 (35,8%) выявили изолированную дисфункцию правого желудочка, а у 16 (19,8%) — дисфункцию обоих желудочков. У носителей одного варианта, интенсивно занимавшихся физическими упражнениями, заболевание начиналось в более молодом возрасте, чем у тех, кто не подвергался таким нагрузкам (P = 0,001). По сравнению с носителями одного варианта у носителей нескольких вариантов чаще диагностировали АКПЖ (96,2% против 64,8%; P < 0,001), у них чаще отмечались более выраженная дисфункция левого желудочка (44,4% против 22,1%; P = 0,001) и дилатация правого желудочка (88,9% против 55,8%; P < 0,001). АКПЖ у носителей нескольких вариантов диагностировали в более молодом возрасте, чем у носителей одного варианта: 33 года (18–49 лет) против 42 лет (27–54 лет); P < 0,001. В период наблюдения у носителей нескольких вариантов чаще развивались терминальная сердечная недостаточность (P < 0,001) и жизнеугрожающие желудочковые аритмии (P = 0,004). По сравнению с пациентами с вариантами PKP2 у пациентов с вариантами DSG2/DSC2 риск терминальной сердечной недостаточности был значимо выше (P < 0,001).

Выводы: АКПЖ, связанная с вариантами генов десмосомальных кадгеринов, чаще проявляется поражением правого или обоих желудочков. Несколько вариантов у таких пациентов встречаются часто и связаны с более высокой клинической пенетрантностью, ранним началом заболевания и неблагоприятными клиническими исходами.