Регуляция циркадного метаболизма глюкозы в мышцах через ось BMAL1–HIF при ожирении

Нарушения циркадных ритмов широко распространены в современном обществе и приводят к более раннему появлению и усилению проявлений метаболического синдрома. У здоровых мышей циркадный фактор BMAL1 необходим для нормальной функции и метаболизма скелетных мышц. Однако значение BMAL1 в мышцах для развития метаболических заболеваний, таких как ожирение, вызванное диетой (DIO), остаётся неясным. Мы показываем, что у мышей с дефицитом BMAL1, специфичным для скелетных мышц, при кормлении высокожировым рационом нарушается толерантность к глюкозе, хотя усиленного набора массы тела не наблюдается. Профилирование метаболитов в мышцах с дефицитом BMAL1 выявило нарушение утилизации глюкозы на ранних этапах гликолиза, определяющих переключение между анаболическим и катаболическим использованием глюкозы. Полученные данные свидетельствуют, что это связано с нарушением регуляции пути гипоксия-индуцируемого фактора (HIF), реагирующего на пищевой стресс. Генетическая стабилизация HIF1α в мышцах мышей с дефицитом BMAL1 восстанавливает толерантность к глюкозе и экспрессию 217 из 736 генов с нарушенной регуляцией при DIO, включая гены гликолитических ферментов. В совокупности эти данные показывают, что при DIO BMAL1 в скелетных мышцах играет важную роль в регуляции гликолиза, опосредованного HIF, и метаболической гибкости, влияя на развитие непереносимости глюкозы, вызванной высокожировым рационом.