Расширение спектра фенотипических проявлений вариантов ARMC2: связь множественных морфологических аномалий жгутиков сперматозоидов с лёгочными проявлениями первичной цилиарной дискинезии

Введение: Тяжёлая астенотератозооспермия — распространённая причина мужского бесплодия — всё чаще связывается с вариантами ARMC2, вызывающими множественные морфологические аномалии жгутиков сперматозоидов (MMAF). Хотя ARMC2 также экспрессируется в других ресничных структурах, связь вариантов этого гена с другими проявлениями первичной цилиарной дискинезии (ПЦД) ранее не описывалась.

Методы: Для выявления потенциальных генетических вариантов у пациентов из Китая с MMAF провели секвенирование экзома. Кандидатные варианты подтвердили секвенированием по Сэнгеру. Морфологию сперматозоидов оценивали с помощью модифицированного окрашивания гематоксилином и эозином; ультраструктурные дефекты жгутиков изучали методом трансмиссионной электронной микроскопии. Для оценки изменений структурных белков сперматозоидов выполнили иммуноблоттинг и иммунофлуоресцентный анализ. Кроме того, для вспомогательного оплодотворения применили интрацитоплазматическую инъекцию сперматозоида (ИКСИ).

Результаты: У двух неродственных пациентов выявили два составных гетерозиготных варианта ARMC2 и один гомозиготный вариант (P1: c.1030_1042del, p.T344fs/c.1331G > A, p.R444H; P2: c.1264C > T, p.R422X). Помимо MMAF, у пациента P2 наблюдались типичные лёгочные проявления ПЦД: рецидивирующие инфекции дыхательных путей, бронхит и риносинусит. При морфологическом и ультраструктурном исследовании сперматозоидов обоих пациентов выявили выраженную дезорганизацию аксонемных и периаксонемных структур, а также отсутствие комплекса центральной пары аксонемы (CPC). Иммуноблоттинг и иммунофлуоресцентный анализ показали снижение экспрессии ARMC2 и нарушения в составе различных структурных белков аксонемы. В одном случае после ИКСИ наступила беременность.

Выводы: Полученные данные существенно расширяют спектр фенотипических проявлений вариантов ARMC2: впервые описаны связанные с ПЦД лёгочные проявления за пределами репродуктивной системы. Результаты подтверждают связь ARMC2 с типичной ПЦД и создают основу для дальнейшего изучения роли этого гена в формировании жгутиков и ресничек.