Плацента на уровне отдельных клеток при ранней и поздней преэклампсии: новые данные и клинические последствия

Преэклампсия, один из основных акушерских синдромов, проявляется разнообразными материнскими и плодными осложнениями и остается ведущей причиной неблагоприятных перинатальных исходов. В этом обзоре мы описываем нашу работу по секвенированию РНК отдельных клеток и отдельных ядер для выяснения молекулярных механизмов ранней и поздней преэклампсии. Анализ 46 типов клеток, включавший около 90 000 клеток из плацентарной ткани, полученной после родов, показал клеточную дисрегуляцию при ранней преэклампсии, тогда как при поздней преэклампсии изменения были сравнительно слабыми. Эти результаты были выявлены во всех клеточных линиях, включая все типы трофобласта, лимфоидные, миелоидные, стромальные и эндотелиальные клетки. К ключевым находкам при ранней преэклампсии относились нарушение ангиогенной сигнализации синцитиотрофобласта и экстравиллезного трофобласта, характеризовавшееся повышением экспрессии FLT1 и снижением экспрессии PGF, что соответствовало ангиогенному дисбалансу. В стромальном и сосудистом компартментах отмечались стресс-индуцированные транскриптомные сдвиги. Как эндотелиальные клетки, так и перициты демонстрировали признаки стресса, включая повышение экспрессии белков теплового шока и маркеров апоптоза. Кроме того, воспалительные и стресс-ответные состояния чаще встречались при ранней преэклампсии, чем у сопоставимых контролей. Воспалительные пути резко усиливались как в материнских, так и в плодных иммунных клетках; например, мы наблюдали выраженное повышение провоспалительных цитокинов, включая секретируемый фосфопротеин 1 и лиганд хемокинового мотива C-X-C 2 и 3. Напротив, при поздней преэклампсии сохранялись адаптивные особенности плаценты с локальной дисрегуляцией ремоделирования внеклеточного матрикса и ангиогенных маркеров, что подчеркивает ее возможную материнскую сердечно-сосудистую этиологию. Исследования плацентарной ткани с использованием секвенирования РНК отдельных клеток и отдельных ядер поддерживают предложенное разделение преэклампсии на тип, связанный с плацентарной дисфункцией и преимущественно возникающий на ранних сроках беременности, и тип, связанный с материнской сердечно-сосудистой мальадаптацией и преимущественно возникающий на поздних сроках, каждый из которых имеет собственные биомаркеры, факторы риска и терапевтические мишени. Данные о ранней преэклампсии обосновывают вмешательства, направленные на ангиогенные пути, такие как РНК-основанные методы терапии, адресованные определенным клеткам плаценты, для модуляции уровней растворимой fms-подобной тирозинкиназы 1. Напротив, ведение поздней преэклампсии может выиграть от оптимизации материнского сердечно-сосудистого статуса, включая индивидуализированную антигипертензивную и метаболическую терапию. Эти результаты подчеркивают гетерогенность преэклампсии и необходимость индивидуализированных диагностических и терапевтических стратегий. Этот молекулярный атлас преэклампсии углубляет понимание сложного взаимодействия между компонентами материнско-плацентарно-плодного комплекса, связывая клинические фенотипы и клеточные механизмы. Будущие исследования должны быть направлены на интеграцию этих данных в продольные исследования для разработки подходов прецизионной медицины при преэклампсии с целью улучшения исходов для матерей и новорожденных.