Количественные показатели магнитно-резонансной томографии мышц у пациентов с миодистрофией Дюшенна: исследовательский анализ рандомизированного клинического исследования EMBARK

Значимость: Деландистроген моксепарвовек представляет собой генно-терапевтический препарат на основе вектора рекомбинантного аденоассоциированного вируса, серотип 74, изолят макаки-резуса, для лечения миодистрофии Дюшенна (МДД) у пациентов с подтверждённым патогенным вариантом гена DMD. В подгруппе пациентов, участвовавших в рандомизированном клиническом исследовании EMBARK (A Gene Transfer Therapy Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Delandistrogene Moxeparvovec [SRP-9001] in Participants With DMD), оценивали изменения состояния мышц и патологических изменений в них, чтобы определить влияние терапии на прогрессирование заболевания.

Цель: Определить влияние деландистрогена моксепарвовека на количественные показатели магнитно-резонансной томографии (МРТ) мышц, отражающие прогрессирование заболевания, у пациентов, участвовавших в исследовании EMBARK.

Методы: Это было многоцентровое рандомизированное клиническое исследование 3-й фазы с двойным слепым контролем и плацебо (октябрь 2021 года — сентябрь 2023 года; дата отсечения данных на 52-й неделе — 13 сентября 2023 года), в которое включили 131 пациента. Пациентов рандомизировали; 125 из них получили деландистроген моксепарвовек (n = 63) или плацебо (n = 62). В настоящем исследовании анализировали подгруппу пациентов, которым выполняли количественную МРТ мышц.

Вмешательство: Однократное внутривенное введение деландистрогена моксепарвовека в дозе 1,33 × 10¹⁴ векторных геномов/кг или плацебо.

Основные оцениваемые исходы и показатели: Изменение показателей МРТ мышц от исходного уровня до 52-й недели было заранее определённой исследовательской конечной точкой. С помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) и МРТ по методу Диксона с 8 точками измеряли жировую фракцию мышц; с помощью многосрезовой МРТ со спиновым эхом — время поперечной релаксации T2. Жировую фракцию по данным МРС измеряли в камбаловидной и латеральной широкой мышцах бедра. Жировую фракцию и T2 по данным МРТ измеряли в 5 участках мышц нижней конечности, имеющих значение для ходьбы. Для оценки общего эффекта лечения применяли апостериорный глобальный статистический тест, объединявший данные по всем мышцам и методам.

Результаты: В этот исследовательский анализ EMBARK вошли 39 пациентов мужского пола (деландистроген моксепарвовек, n = 19; плацебо, n = 20; средний [СО] возраст — 6,10 [1,04] года; средний [СО] исходный суммарный балл по шкале North Star Ambulatory Assessment — 22,99 [3,71] балла), которым выполнили МРТ мышц. У пациентов, получавших лечение, прогрессирование заболевания по данным МРТ было менее выраженным, чем в группе плацебо. Во всех мышцах и при использовании всех методов изменения жировой фракции свидетельствовали в пользу деландистрогена моксепарвовека; межгрупповые различия средних изменений, рассчитанных методом наименьших квадратов, составляли от −1,01 (95% ДИ −2,79 до 0,77; камбаловидная мышца) до −0,71 (95% ДИ −3,21 до 1,80; латеральная широкая мышца бедра) для жировой фракции по данным МРС и от −3,09 (95% ДИ −7,62 до 1,45; латеральная широкая мышца бедра) до −0,44 (95% ДИ −4,01 до 3,12; мышцы задней поверхности бедра) для жировой фракции по данным МРТ. У пациентов, получавших лечение, наблюдалось снижение T2, указывающее на улучшение, в 4 из 5 мышц, тогда как в группе плацебо отмечалось повышение T2, указывающее на ухудшение, во всех мышцах. В группе деландистрогена моксепарвовека внутригрупповые различия средних изменений, рассчитанных методом наименьших квадратов, составляли от −1,06 (95% ДИ −2,10 до −0,02; камбаловидная мышца) до 0,17 (95% ДИ −1,76 до 2,10; двуглавая мышца бедра), а в группе плацебо — от 1,12 (95% ДИ 0,08 до 2,16; камбаловидная мышца) до 2,94 (95% ДИ 0,84 до 5,03; четырёхглавая мышца бедра). Глобальный статистический тест подтвердил пользу лечения (P = 0,03).

Выводы и значимость: Количественные показатели МРТ стабильно свидетельствовали в пользу деландистрогена моксепарвовека во всех группах мышц: за 52 недели лечение приводило к уменьшению накопления жировой ткани и улучшению показателей T2 по сравнению с плацебо. В сочетании с влиянием лечения на функциональные исходы, выявленным в исследовании EMBARK, эти результаты указывают на стабилизацию патологических изменений в мышцах или замедление их прогрессирования при применении деландистрогена моксепарвовека и дополняют совокупность доказательств стабилизации заболевания или замедления его прогрессирования.

Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT05096221.