Эффективность и безопасность семаглутида по сравнению с плацебо у пациентов с шизофренией и ожирением, получающих клозапин (COaST): рандомизированное контролируемое исследование фазы 2, многоцентровое, с ослеплением участников и исследователей, проведённое в Австралии

Введение: Ожидаемая продолжительность жизни людей с шизофренией сокращена на 16–20 лет, главным образом вследствие кардиометаболических заболеваний. Клозапин — наиболее эффективный антипсихотический препарат для лечения резистентной к терапии шизофрении — связан с увеличением массы тела и метаболическими нарушениями. Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, включая семаглутид, способствуют значительному снижению массы тела в общей популяции, однако их эффективность и профиль безопасности у людей с шизофренией остаются неизвестными. Мы оценили эффективность и безопасность семаглутида для снижения массы тела у пациентов с шизофренией, получающих клозапин.

Методы: COaST — австралийское рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, проведённое независимо от фармацевтической отрасли; его дизайн разрабатывался с учётом опыта людей, живущих с соответствующими заболеваниями. В исследование включали взрослых в возрасте 18–64 лет из шести центров. Участников в соотношении 1:1 рандомизировали для подкожного введения семаглутида 1 раз в неделю с титрацией дозы до 2,0 мг либо плацебо в течение 36 недель. Критериями включения были шизофрения или шизоаффективное расстройство, приём клозапина в течение не менее 18 недель, индекс массы тела не менее 26 кг/м² и изменение массы тела менее чем на 5% за предшествующие 3 месяца. Первичной конечной точкой было процентное изменение массы тела; показатель оценивали с помощью смешанной модели повторных измерений через 36 недель после исходной оценки. Все исследователи и участники не знали о распределении лечения. Вторичные показатели включали концентрации клозапина и норклозапина, а также выраженность психотических симптомов, оцениваемую по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS). Протокол исследования был проспективно зарегистрирован в Австралийско-новозеландском реестре клинических исследований (ACTRN12621001539820; набор участников завершён, ожидается проведение последующих оценок).

Результаты: Из 166 человек, прошедших скрининг на соответствие критериям, 135 были исключены; оставшихся 31 участника рандомизировали в группу семаглутида (n=15) или контрольную группу (n=16). В исследование вошли 21 мужчина и 10 женщин; средний возраст составил 38,9 года (диапазон 21–58 лет). Все участники, рандомизированные в обе группы, были включены в анализ первичной конечной точки. Белыми были 84% участников, выходцами с Индийского субконтинента — 7%, представителями азиатских народов, за исключением выходцев с Индийского субконтинента, — 3%, австралийскими аборигенами или жителями островов Торресова пролива — 3%, маори Новой Зеландии или представителями народов тихоокеанских островов — 3%. Набор участников начался 30 августа 2022 года и был приостановлен в июне 2024 года до достижения запланированного числа в 80 участников из-за отсутствия исследуемого препарата. На 36-й неделе снижение массы тела на фоне семаглутида составило 13,88% (стандартная ошибка 0,90) по сравнению с 0,42% (стандартная ошибка 0,93) в группе плацебо; межгрупповая разница составила −13,46% (p<0,0001). Различий в концентрациях клозапина и норклозапина или показателях PANSS не выявлено. Семаглутид хорошо переносился; серьёзных нежелательных явлений, связанных с лечением, не зарегистрировано, частота запоров была низкой.

Выводы: В этом небольшом исследовании семаглутид обеспечивал значительно более выраженное снижение массы тела по сравнению с плацебо, не влияя на психотические симптомы или концентрации клозапина. В этой популяции семаглутид продемонстрировал приемлемый профиль безопасности и хорошую переносимость. Полученные обнадёживающие результаты подчёркивают необходимость проведения более крупных подтверждающих исследований.

Финансирование: Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям, стипендия Qld Advancing Clinical Research Fellowship и программа поддержки исследований Metro South Health Research Support Scheme.