Межвидовая эффективность заместительной генной терапии ARSA с использованием аденоассоциированного вируса при метахроматической лейкодистрофии

Метахроматическая лейкодистрофия — аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями гена арилсульфатазы A (ARSA), которые приводят к снижению активности сульфатазы и токсическому накоплению сульфатидов в центральной и периферической нервной системе. Дети составляют 70% пациентов; заболевание приводит к прогрессирующей инвалидизации, а смерть наступает в течение 10 лет после его начала. Подходы к генной терапии, направленные на восстановление экспрессии ARSA с помощью аденоассоциированных вирусных (AAV) векторов, показали перспективность, однако их применение ограничено недостаточным распределением в тканях головного мозга. Мы разработали модифицированный капсид AAV.GMU01, который обеспечивает более широкое распределение и экспрессию трансгена в центральной нервной системе приматов, кроме человека. Кроме того, у мышей с метахроматической лейкодистрофией, получавших AAV.GMU01-ARSA, сохранялся нормальный уровень активности сульфатазы, одновременно снижалось содержание токсичных сульфатидов. У получавших лечение мышей также уменьшились патологические изменения, связанные с заболеванием, и нарушения слуха. Наконец, мы показали, что лечение AAV.GMU01-ARSA хорошо переносится приматами, кроме человека, и обеспечивает потенциально терапевтический уровень экспрессии ARSA в головном мозге. Таким образом, заместительная генная терапия с использованием AAV.GMU01-ARSA может стать клинически применимым подходом, обеспечивающим широкое распространение ARSA и терапевтический уровень его экспрессии.