Эрдафитиниб подавляет опосредованные ЛПС нейровоспалительные реакции через NLRP3 у мышей дикого типа

Введение: Эрдафитиниб — одобренный FDA ингибитор рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), применяемый для лечения метастатического уротелиального рака. Активация FGFR участвует в провоспалительных реакциях, однако влияние ингибиторов FGFR, таких как эрдафитиниб, на нейровоспаление в головном мозге изучено недостаточно.

Методы: В клетках микроглии BV2 оценивали влияние предварительной обработки эрдафитинибом в концентрациях 1 или 5 мкМ на провоспалительные реакции, вызванные ЛПС в концентрациях 1 мкг/мл или 200 нг/мл. В экспериментах in vivo 3-месячным мышам C57BL6/N ежедневно в течение 7 дней внутрибрюшинно вводили растворитель (5% DMSO, 40% PEG, 5% Tween 80 и 50% физиологического раствора) или эрдафитиниб в дозе 10 мг/кг. В последний день после введения эрдафитиниба мышам внутрибрюшинно вводили ЛПС в дозе 10 мг/кг или PBS; через 8 ч животных выводили из эксперимента. Экспрессию мРНК и белков, связанных с нейровоспалением, оценивали в клетках и ткани головного мозга методом ПЦР в реальном времени, иммунофлуоресцентного окрашивания и/или иммуноблоттинга.

Результаты и обсуждение: В клетках микроглии BV2 предварительная обработка эрдафитинибом значительно снижала вызванное ЛПС повышение уровня провоспалительных цитокинов, активацию инфламмасомы NLRP3 и активность сигнального пути JNK/PLCγ. У мышей C57BL6/N эрдафитиниб значительно подавлял вызванную ЛПС активацию микроглии и астроцитов, а также экспрессию провоспалительных цитокинов. Кроме того, предварительное введение эрдафитиниба значительно снижало активацию инфламмасомы NLRP3 и экспрессию астроцитарных молекул, связанных с нейровоспалением. В целом эксперименты показывают, что предварительное введение эрдафитиниба ослабляет вызванное ЛПС нейровоспаление, подавляя активацию инфламмасомы NLRP3, и позволяет рассматривать препарат как потенциальное средство для лечения заболеваний, связанных с нейровоспалением.