Митохондриальная дисфункция способствует гиперплазии базальных клеток при эозинофильном эзофагите

Введение: Эозинофильный эзофагит (ЭЭ) — воспалительное заболевание, вызванное пищевыми аллергенами и характеризующееся воспалением пищевода, опосредованным интерлейкином 13 (IL-13), и гиперплазией базальных клеток эпителия. Роль митохондрий в патогенезе ЭЭ остаётся неясной.

Дизайн: На основании данных транскриптомного анализа отдельных клеток роль митохондрий в патогенезе ЭЭ изучали с использованием биоптатов пациентов, мышиных моделей ЭЭ и клеток эпителия пищевода, выращенных в виде монослоя и трёхмерных (3D) органоидов и обработанных цитокинами, значимыми для ЭЭ. 3D-органоиды и мышей с ЭЭ лечили омепразолом — ингибитором протонной помпы, применяемым в качестве терапии первой линии при ЭЭ. В органоидах мышей проводили CRISPR-интерференцию (с использованием коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами и разделённых промежутками), чтобы выявить ключевые регуляторные гены митохондрий, подавление которых может приводить к гиперплазии базальных клеток. Методом проточной цитометрии оценивали мембранный потенциал и массу митохондрий, а также образование супероксида; потребление кислорода клетками измеряли методом респирометрии. Структуру митохондрий и нарушения клеточного энергетического гомеостаза оценивали с помощью иммуноблоттинга.

Результаты: Митохондриальная дисфункция, по-видимому, является характерным признаком гиперплазии базальных клеток при ЭЭ. Повреждение структуры митохондрий сопровождалось снижением окислительной дыхательной способности, повышением уровня митохондриального супероксида и уменьшением продукции аденозинтрифосфата (АТФ); это подтверждалось активацией аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы и подавлением сигнального пути mTOR — мишени рапамицина у млекопитающих. Подавление PGC1A — главного регулятора биогенеза митохондрий — воспроизводило гиперплазию базальных клеток, что указывает на роль митохондриальной дисфункции в её развитии. Кроме того, омепразол уменьшал повреждение и дисфункцию митохондрий в моделях гиперплазии базальных клеток при ЭЭ на мышах и в органоидах, полученных от пациентов.

Выводы: Митохондриальная дисфункция тесно связана с нарушением редокс-гомеостаза при гиперплазии базальных клеток на фоне ЭЭ; её развитию способствует IL-13, а изменения обратимы при лечении омепразолом.