Молекулярный анализ эволюционной истории эндометриальной и яичниковой карциномы при синдроме Линча

Синдром Линча (СЛ) — частая причина наследственных гинекологических опухолей. Дефекты системы репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) играют важную роль в опухолеобразовании при СЛ, однако последовательность событий, приводящих к малигнизации, изучена неполно. Мы использовали глубокое секвенирование панели примерно из 1000 генов, ассоциированных с раком, для выявления соматических изменений в ретроспективных образцах от 33 носителей СЛ, у которых развились эндометриальная карцинома (ЭК) или карцинома яичника (КЯ). Были доступны последовательные образцы атипической гиперплазии эндометрия (АГ) и ЭК или КЯ (64 образца плюс кровь) за период скрининга 15 лет (0–15 лет). Среди карцином почти все опухоли (41/42, 98%), кроме одной, были MMR-дефицитными по данным анализа микросателлитной нестабильности или иммуногистохимического исследования, а у 86% (36/42) выявлялись потеря гетерозиготности или соматические варианты генов MMR, вероятные «вторые удары». АГ по признакам MMR-дефицита (20/22, 91%) и наличию «вторых ударов» (16/22, 73%) была близка к ЭК и КЯ; кроме того, средняя мутационная нагрузка опухолей и ведущие мутировавшие гены в гиперплазии и карциноме в целом были сходными. Доля гипермутированных опухолей (более 10 соматических несинонимичных мутаций на мегабазу) составила 36/42 (86%) среди карцином и 15/22 (68%) среди образцов гиперплазии; различие статистически незначимо. У отдельных пациентов гены, ассоциированные с раком, демонстрировали различную степень общности соматических вариантов между последовательными образцами гиперплазии и карциномы (10/19, 53%), а у некоторых такие варианты выявлялись и в гистологически нормальном эндометрии (9/19, 47%) — за один или несколько лет до развития карциномы. Наши результаты проливают свет на эволюционные траектории развития гинекологического рака при СЛ.