Вакцинация против вируса папилломы человека у женщин после конизации шейки матки

Обоснование: Рак шейки матки — четвёртое по распространённости злокачественное новообразование у женщин во всём мире; его причиной служит персистирующая инфекция онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ). Обычно инфекция ВПЧ разрешается спонтанно, однако персистирующая инфекция ВПЧ высокого риска может прогрессировать в предраковые железистые или, преимущественно, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения, которые обычно классифицируют как цервикальную интраэпителиальную неоплазию (ЦИН). При ЦИН 2 и ЦИН 3 (то есть ЦИН высокой степени) обычно выполняют конизацию шейки матки для удаления предраковых поражений. Хотя конизация эффективна, сохраняется риск рецидива и прогрессирования до инвазивного рака шейки матки. Кроме того, у женщин после конизации повышен риск ВПЧ-ассоциированных предраковых поражений и опухолей аногенитальной области, возникающих в других локализациях. Вакцинация против ВПЧ — важная мера профилактики ВПЧ-ассоциированных опухолей. Неясно, в какой степени вакцинация против ВПЧ защищает женщин после конизации. В этом обзоре термин «после конизации» используется взаимозаменяемо для обозначения любого срока вакцинации относительно процедуры конизации.

Цель: Изучить пользу и вред вакцинации против ВПЧ, проведённой непосредственно перед конизацией, во время неё или после неё, по сравнению с отсутствием вакцинации у женщин после конизации.

Методы поиска: Мы провели поиск в CENTRAL, MEDLINE, Embase и Clarivate Web of Science (май 2023 года). Кроме того, для выявления продолжающихся исследований был выполнен поиск в ClinicalTrials.gov.

Критерии включения: Мы включали рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и нерандомизированные исследования вмешательств, если в них сравнивали девятивалентную, квадривалентную или бивалентную вакцину против ВПЧ с отсутствием вакцинации против ВПЧ, плацебо или другими вакцинами, не предназначенными для профилактики ВПЧ, у женщин любого возраста после конизации, выполненной для лечения предраковых поражений, возникших вследствие инфекции ВПЧ.

Исходы: Критически важные исходы: ЦИН 2+ независимо от типа ВПЧ и связанная с ВПЧ 16/18; ЦИН 3+ независимо от типа ВПЧ и связанная с ВПЧ 16/18; впервые выявленный инвазивный рак шейки матки независимо от типа ВПЧ и связанный с ВПЧ 16/18; персистирующая инфекция ВПЧ независимо от типа ВПЧ и связанная с ВПЧ 16/18; впервые выявленная инфекция ВПЧ независимо от типа ВПЧ и связанная с ВПЧ 16/18.

Риск систематической ошибки: РКИ оценивали с помощью инструмента Cochrane RoB 2, а нерандомизированные исследования вмешательств — с помощью инструмента «Risk of Bias in Non-randomised Studies of Interventions» (ROBINS-I).

Методы обобщения результатов: Два автора обзора независимо друг от друга проводили отбор исследований, извлекали данные и оценивали риск систематической ошибки. В основных анализах использовали метаанализы со случайными эффектами. Достоверность доказательств оценивали по системе GRADE.

Включённые исследования: По результатам поиска выявлено 13 исследований (2 РКИ и 11 нерандомизированных исследований вмешательств), в которых участвовали 21 453 женщины после конизации. Исследования проводились в Европе (10), Китае (1), Южной Корее (1) и Иране (1) и были опубликованы в 2013–2023 годах. Продолжительность наблюдения после конизации составляла до 36 месяцев в РКИ и более 60 месяцев в нерандомизированных исследованиях. Восемь исследований включали женщин старше 25 лет. В остальных исследованиях участвовали женщины разных возрастных групп — от 17 до более 50 лет. В 10 исследованиях лечение поражений шейки матки включало петлевую электрохирургическую эксцизию или широкую петлевую эксцизию зоны трансформации. Спектр предраковых поражений с учётом исходных характеристик женщин значительно различался. В семи исследованиях использовали квадривалентную вакцину против ВПЧ, в одном — девятивалентную, в четырёх — различные типы вакцин против ВПЧ, а в одном тип вакцины не был указан. Во всех исследованиях вакцинацию против ВПЧ сравнивали с отсутствием вмешательства.

Обобщение результатов: По сравнению с отсутствием вакцинации у женщин после конизации вакцинация против ВПЧ может снижать риск ЦИН 2+ (доказательства из РКИ: относительный риск [RR] 0,40; 95% доверительный интервал [ДИ] от 0,26 до 0,63; 2 РКИ, 420 женщин; доказательства из нерандомизированных исследований вмешательств: отношение рисков [HR] 0,49; 95% ДИ от 0,27 до 0,89; 5 исследований, 19 059 женщин; отношение шансов [OR] 0,23; 95% ДИ от 0,05 до 0,97; 3 исследования, 928 женщин; RR 0,24; 95% ДИ от 0,13 до 0,46; 3 исследования, 1027 женщин; доказательства низкой достоверности). Аналогичные результаты получены для ЦИН 2+, связанной с ВПЧ 16/18 (доказательства из нерандомизированных исследований вмешательств: RR 0,38; 95% ДИ от 0,21 до 0,68; 7 исследований, 2970 женщин; доказательства низкой достоверности). Влияние на ЦИН 3+ в разных исследованиях различалось. Одно исследование указывало на сходный с ЦИН 2+ эффект в пользу вакцинации против ВПЧ (доказательства из нерандомизированного исследования вмешательств: OR 0,20; 95% ДИ от 0,10 до 0,60; 1 исследование, 285 женщин; доказательства низкой достоверности), тогда как остальные доказательства были очень неопределёнными (доказательства из нерандомизированных исследований вмешательств: RR 0,53; 95% ДИ от 0,15 до 1,90; 2 исследования, 17 472 женщины; доказательства очень низкой достоверности). Доказательства в отношении ЦИН 2+, связанной с ВПЧ 16/18, по данным РКИ были очень неопределёнными. Доказательства в отношении ЦИН 3+, связанной с ВПЧ 16/18, впервые выявленного инвазивного рака шейки матки независимо от типа ВПЧ, а также персистирующей инфекции ВПЧ независимо от типа ВПЧ и связанной с ВПЧ 16/18 были очень неопределёнными.

Нежелательные явления: В одном РКИ сообщалось о незначительных местных реакциях (покраснение и сыпь: 127/138 [92%] женщин; головная боль: 11/138 [8%] женщин) и тяжёлых аллергических реакциях (2/158 [1%] женщин).

Выводы авторов: По сравнению с отсутствием вакцинации вакцинация против ВПЧ, проведённая в период около конизации, может снижать риск ЦИН 2+ и ЦИН 2+, связанной с ВПЧ 16/18, у женщин после конизации; эти данные получены преимущественно в нерандомизированных исследованиях вмешательств. Влияние на ЦИН 3+ независимо от типа ВПЧ различалось: одно нерандомизированное исследование указывало на эффект, сходный с таковым для ЦИН 2+, тогда как остальные доказательства были очень неопределёнными. Доказательства в отношении других исходов были преимущественно очень неопределёнными или не позволяли сделать выводы. В целом имеющиеся данные о вакцинации против ВПЧ у женщин после конизации получены главным образом в нерандомизированных исследованиях с серьёзным или критическим риском систематической ошибки; достоверность доказательств была низкой или очень низкой. Данные РКИ ограничены: доступны только два РКИ. Дополнительные РКИ с плацебо в контрольной группе позволили бы получить более надёжные данные об эффективности и безопасности вакцинации против ВПЧ, особенно девятивалентной вакцины, в качестве дополнения к конизации. В будущих РКИ также необходимо оценить, различается ли эффект вакцинации в период около конизации в зависимости от получения ранее вакцины против ВПЧ для первичной профилактики, времени вакцинации относительно конизации и возраста женщин.

Финансирование: программа EU4Health.

Регистрация: PROSPERO (CRD42023428998).