Дефероксамин уменьшает дегенерацию межпозвонковых дисков, активируя митофагию, опосредованную HIF-1α/BNIP3, и ингибируя ферроптоз

Введение: Дегенерация межпозвонковых дисков — одна из основных причин боли в нижней части спины — характеризуется дегенерацией хрящевой замыкательной пластинки, разрушением внеклеточного матрикса и окислительным стрессом. Дефероксамин (DFO), хелатор железа, эффективен при заболеваниях, связанных с перегрузкой железом.

Цель: Систематически изучить роль и молекулярные механизмы действия DFO при дегенерации межпозвонковых дисков и ферроптозе.

Методы: Проведены биоинформатический анализ, исследования на клеточных моделях in vitro и исследование на мышиной модели дегенерации межпозвонковых дисков in vivo.

Результаты: В ходе биоинформатического анализа выявлено 65 общих мишеней DFO и дегенерации межпозвонковых дисков, связанных с регуляцией функции митохондрий, ответом на окислительный стресс и сигнальным путем HIF-1α. В экспериментах in vitro DFO в концентрации 100 μM устранял вызванное трет-бутилгидропероксидом (TBHP) подавление активности супероксиддисмутазы (SOD), повышал экспрессию COL2 и SOX9, а также снижал экспрессию MMP3, COL10 и RUNX2, уменьшая кальцификацию. В экспериментах in vivo введение DFO в дозе 100 мг/кг/сут в течение 12 недель уменьшало выраженность патологических изменений в модели дегенерации межпозвонковых дисков. DFO усиливал митофагию через ось HIF-1α/BNIP3, снижал уровень малонового диальдегида (MDA) и повышал содержание глутатиона (GSH) и экспрессию GPX4. Механистические исследования подтвердили, что DFO подавляет ферроптоз и дегенерацию хрящевой замыкательной пластинки посредством активации митофагии, опосредованной HIF-1α/BNIP3.

Выводы: Дефероксамин уменьшает дегенерацию хрящевой замыкательной пластинки при дегенерации межпозвонковых дисков, воздействуя на окислительный стресс, ферроптоз и дисфункцию митохондрий. Его защитное действие обусловлено влиянием на несколько мишеней, прежде всего активацией митофагии, опосредованной HIF-1α/BNIP3, что подавляет ферроптоз. Эти результаты указывают на перспективность DFO как терапевтической стратегии при дегенерации межпозвонковых дисков и патологиях, связанных с ферроптозом.