Мультиагонист рецепторов меланокортина 4-го типа и глюкагоноподобного пептида-1 для лечения диабета и ожирения

Ожирение и его последствия во всём мире приводят к значительной заболеваемости и смертности. Применяемые в настоящее время препараты — агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — вызывают нежелательные явления, из-за которых лечение часто прекращают. У детей и подростков эта проблема стоит ещё острее. Поэтому сохраняется неудовлетворённая клиническая потребность в разработке средств для лечения ожирения и/или сахарного диабета 2 типа с существенно лучшей переносимостью. В этой работе мы изучили подход, основанный на одновременной активации рецепторов меланокортина (КМ) 4-го типа и ГПП-1 одним мономерным пептидом на основе α-меланоцитстимулирующего гормона (α-МСГ) и эксендина-4. Оценивали его способность связывать и активировать разные пептидные рецепторы in vitro, а также снижать массу тела и потребление пищи при лечении продолжительностью до 7 недель. В качестве активных препаратов сравнения использовали семаглутид и тирзепатид — препараты стандартной терапии. Несмотря на то что KCEM1 — немодифицированный липидами мономерный пептид, одновременно активирующий рецепторы ГПП-1 и КМ4, — слабее активировал рецептор ГПП-1, чем семаглутид и тирзепатид, после ежедневных подкожных инъекций всех трёх пептидов снижение потребления калорий и массы тела было сопоставимым. Кроме того, KCEM1 обеспечивал лучший контроль гликемии при проведении теста на толерантность к глюкозе. По данным анализа экспрессии генов, KCEM1, в отличие от семаглутида и тирзепатида, значительно повышал в скелетных мышцах экспрессию транспортёра глюкозы 4-го типа (GLUT4) и ключевого фермента гликолиза Pgk1. Одновременно в разных тканях снижалась экспрессия генетических маркеров воспаления, в том числе IL-6 и TNF-α в ткани печени. Кроме того, KCEM1 уменьшал содержание липидов в печени и улучшал оценку стеатогепатита, ассоциированного с метаболической дисфункцией (MASH). В целом эти данные дополняют формирующуюся концепцию применения препаратов, воздействующих на несколько рецепторов, для лечения метаболического синдрома.