Патофизиологически обоснованные подтипы лиц с высоким риском сахарного диабета 2-го типа: профили мультиомики и различия образа жизни между подтипами

Введение: Ранее были выделены подтипы среди лиц с повышенным риском сахарного диабета 2-го типа (СД2), однако молекулярные сигнатуры, отличающие эти подтипы, остаются недостаточно охарактеризованными. Целью было выявить и охарактеризовать подтипы риска СД2 с использованием списков рутинных и нерутинных клинических переменных, а также сравнить их метаболомные, протеомные профили и особенности образа жизни.

Методы: В исследовании Netherlands Epidemiology of Obesity (медиана возраста 56 лет; медиана ИМТ 29 кг/м2) применяли кластеризацию методом partitioning around medoids (PAM) с использованием двух списков переменных (рутинный, N = 5235; нерутинный, N = 1510), оба включали показатели, полученные при жидкой смешанной пищевой нагрузке. Модели пропорциональных рисков Кокса использовали для оценки связи между подтипами и частотой возникновения СД2. Модели случайного леса позволили выявить метаболиты и белки, различающие подтипы.

Результаты: Каждый список переменных позволил выделить четыре подтипа — от чувствительного к инсулину и худощавого профиля (подтип 1) до ожирения с эктопическим накоплением жира и инсулинорезистентностью (подтип 4), с поэтапным ростом риска СД2 (отношения рисков от 1,9 [95% доверительный интервал (ДИ): 0,4–9,8] до 19,5 [95% ДИ: 9,1–41,6]). Обе схемы подтипирования выявляли метаболическую неоднородность, выходящую за рамки традиционных категорий по сочетанию массы тела и гликемии; например, лица с избыточной массой тела или ожирением, но нормогликемией, перераспределялись между подтипами с различными метаболическими профилями и риском СД2. Мультиомное профилирование показало общие метаболические и протеомные маркеры у подтипов с более высоким риском (например, гликопротеиновые ацетилы, глюкоза, фактор роста гепатоцитов), однако принадлежность к подтипу в основном определялась уровнем глюкозы натощак и липопротеинов (например, липопротеинов очень низкой плотности [ЛПОНП]), с дополнительными молекулярными сигнатурами, специфичными для отдельных подтипов (например, аминокислот с разветвленной цепью). У лиц из подтипов с более высоким риском также отмечались менее благоприятные характеристики образа жизни, включая более низкое качество питания.

Выводы: В преимущественно популяции среднего возраста с избыточной массой тела или ожирением были выделены четыре метаболических подтипа с поэтапно возрастающим риском СД2, что выявило метаболическую неоднородность у лиц, которые при традиционной классификации по массе тела и гликемии выглядят сходными. Хотя различение подтипов в основном определялось глюкозой натощак и липопротеинами, мультиомное профилирование выявило дополнительные молекулярные сигнатуры, что позволяет рассматривать data-driven подтипирование как дополнение к традиционным маркерам риска и основу для таргетной профилактики.