Генетические и сывороточные биомаркеры гиперчувствительности к НПВП

Введение: Реакции гиперчувствительности на нестероидные противовоспалительные препараты представляют собой значимую клиническую проблему из-за их частоты и потенциальной тяжести. Эти реакции могут вовлекать специфические иммунологические пути, включая активацию высокоаффинного рецептора IgE, а также неиммунологические механизмы, приводящие к сходным клиническим проявлениям. Кроме того, витамин D играет важную роль в регуляции иммунного ответа и, следовательно, может иметь значение для развития или прогрессирования реакций гиперчувствительности к НПВП.

Методы: Для выявления новых однонуклеотидных вариантов, ассоциированных с реакциями гиперчувствительности, мы проанализировали экзонные участки и 3'-нетранслируемую область 16 генов, связанных с путём витамина D и высокоаффинным рецептором IgE, а именно FCER1A, MS4A2, FCER1G, VDR, GC, CYP2R1, CYP27A1, CYP27B1, CYP24A1, RXRA, RXRB, RXRG, IL4, IL4R, IL13 и IL13RA1, в когорте из 1962 участников, включая 982 пациентов с реакциями гиперчувствительности к НПВП и 980 контролей. Кроме того, у этих участников измеряли сывороточные уровни витамина D и IgE.

Результаты: Мы выявили 216 вариантов, локализованных в экзонных и 3'-участках этих генов, 186 из которых ранее не были описаны. Мультиномиальный анализ показал связь между пациентами с крапивницей/ангиоотёком, вызванными одним НПВП, или анафилаксией (SNIUAA), и однонуклеотидными вариантами в генах, связанных с витамином D (rs78783628, rs739837, rs731236; rs2762934). Напротив, у пациентов с перекрёстно-реактивными реакциями гиперчувствительности к НПВП ни один из анализированных однонуклеотидных вариантов не сохранял статистической значимости после поправки на множественные сравнения. Примечательно, что вариант rs11421 был связан с повышенным риском анафилаксии у пациентов с перекрёстно-реактивными реакциями гиперчувствительности к НПВП. Кроме того, статистически значимых различий в сывороточных уровнях IgE между пациентами с SNIUAA и пациентами с перекрёстно-реактивными реакциями гиперчувствительности к НПВП не наблюдалось. Однако гаплотип, включающий однонуклеотидные варианты в гене FCER1G, был значимо связан с повышенным сывороточным уровнем IgE в обеих группах пациентов. Напротив, у пациентов с SNIUAA средний уровень витамина D был значимо выше, чем у пациентов с перекрёстно-реактивными реакциями гиперчувствительности к НПВП и у неатопических контролей.

Выводы: Наше исследование выявляет значимую связь однонуклеотидных вариантов в генах, связанных с путём витамина D, ретиноидными рецепторами и высокоаффинным рецептором IgE, с риском реакций гиперчувствительности к НПВП. Кроме того, корреляция между уровнями IgE и клиническими фенотипами указывает на потенциальную роль этого биомаркера в патофизиологии и стратификации этих реакций.