Тест Xpert MTB/RIF Ultra для диагностики туберкулёза и устойчивости к рифампицину у детей

Введение: В 2023 году туберкулёзом заболели около 1,3 млн детей в возрасте 0–14 лет, а 166 000 детей в возрасте 0–15 лет умерли от этого заболевания. Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) — рекомендованный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) молекулярный экспресс-тест для выявления комплекса Mycobacterium tuberculosis и устойчивости к рифампицину. Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2020 году и последний раз обновлявшегося в 2022 году. Результаты некоторых разделов настоящего обновления использованы при подготовке обновлённых рекомендаций ВОЗ по диагностике туберкулёза, опубликованных в 2024 году.

Цель: Оценить диагностическую точность Xpert Ultra при выявлении туберкулёза лёгких, туберкулёзного менингита, туберкулёза лимфатических узлов и устойчивости к рифампицину у детей в возрасте 0–9 лет с предполагаемым туберкулёзом.

Методы поиска: Без ограничений по языку проводили поиск в Кокрейновском центральном регистре контролируемых исследований (CENTRAL), базах данных MEDLINE и Embase, ещё трёх базах данных и трёх регистрах клинических исследований по 6 октября 2023 года.

Критерии отбора: По дизайну включали поперечные и когортные исследования, а также рандомизированные исследования, в которых оценивали Xpert Ultra у ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных детей от рождения до 9 лет. В зависимости от типа образца включали исследования мокроты, желудочного аспирата, кала или назофарингеального аспирата при туберкулёзе лёгких; спинномозговой жидкости при туберкулёзном менингите; аспирата при тонкоигольной аспирации или материала хирургической биопсии при туберкулёзе лимфатических узлов. Референсными стандартами для выявления туберкулёза служили микробиологический референсный стандарт (МРС, включая посев) или составной референсный стандарт (СРС); для образцов кала дополнительно учитывали результаты Xpert Ultra в образцах мокроты или желудочного аспирата наряду с результатами посева. Референсными стандартами для выявления устойчивости к рифампицину в мокроте были фенотипическое исследование лекарственной чувствительности, таргетное секвенирование или полногеномное секвенирование.

Сбор и анализ данных: Два автора обзора независимо друг от друга извлекали данные и оценивали методологическое качество с помощью адаптированного инструмента QUADAS-2, отдельно оценивая риск систематической ошибки для каждого целевого заболевания и типа образца. Метаанализы проводили отдельно для выявления туберкулёза лёгких, туберкулёзного менингита, туберкулёза лимфатических узлов и устойчивости к рифампицину. Для расчёта сводных показателей чувствительности и специфичности с 95% доверительными интервалами (ДИ) использовали двумерную модель. Уверенность в доказательствах оценивали по системе GRADE.

Основные результаты: В обновление включили 23 исследования, в том числе 9 новых по сравнению с предыдущей версией обзора. В них оценивали выявление туберкулёза лёгких (21 исследование, 9223 ребёнка), туберкулёзного менингита (3 исследования, 215 детей), туберкулёза лимфатических узлов (2 исследования, 58 детей) и устойчивости к рифампицину (3 исследования, 130 детей). Семнадцать исследований (74%) проводили в странах с высоким бременем туберкулёза. В целом риск систематической ошибки и сомнения в применимости результатов были низкими.

Выявление туберкулёза лёгких (микробиологический референсный стандарт): При исследовании мокроты (11 исследований) сводная чувствительность Xpert Ultra составила 75,3% (95% ДИ 68,9–80,8%; 345 детей; доказательства умеренной достоверности), специфичность — 95,9% (95% ДИ 92,3–97,9%; 2645 детей; доказательства высокой достоверности). При исследовании желудочного аспирата (12 исследований) сводная чувствительность составила 69,6% (95% ДИ 60,3–77,6%; 167 детей; доказательства умеренной достоверности), специфичность — 91,0% (95% ДИ 82,5–95,6%; 1792 ребёнка; доказательства умеренной достоверности). При исследовании кала (10 исследований) сводная чувствительность составила 68,0% (95% ДИ 50,3–81,7%; 255 детей; доказательства умеренной достоверности), специфичность — 98,2% (95% ДИ 96,3–99,1%; 2630 детей; доказательства высокой достоверности). При исследовании назофарингеального аспирата (6 исследований) сводная чувствительность составила 46,2% (95% ДИ 34,9–57,9%; 94 ребёнка; доказательства умеренной достоверности), специфичность — 97,5% (95% ДИ 95,1–98,7%; 1259 детей; доказательства высокой достоверности). Для всех типов образцов чувствительность Xpert Ultra при использовании СРС была ниже, чем при использовании МРС, тогда как показатели специфичности были сходными.

Внелёгочный туберкулёз: Провести метаанализ туберкулёза лимфатических узлов и туберкулёзного менингита не удалось из-за небольшого числа исследований.

Интерпретация результатов: В популяции из 1000 детей, среди которых у 100 имеется туберкулёз лёгких, при исследовании мокроты результат Xpert Ultra будет положительным у 112 детей: у 75 из них действительно будет туберкулёз лёгких, а у 37 результат окажется ложноположительным. Отрицательный результат будет получен у 888 детей: у 863 из них туберкулёза лёгких действительно не будет, а у 25 заболевание останется невыявленным.

При исследовании желудочного аспирата положительный результат будет у 151 ребёнка: у 70 из них действительно будет туберкулёз лёгких, а у 81 результат окажется ложноположительным. Отрицательный результат будет у 849 детей: у 819 из них туберкулёза лёгких действительно не будет, а у 30 заболевание останется невыявленным.

При исследовании кала положительный результат будет у 85 детей: у 68 из них действительно будет туберкулёз лёгких, а у 17 результат окажется ложноположительным. Отрицательный результат будет у 915 детей: у 883 из них туберкулёза лёгких действительно не будет, а у 32 заболевание останется невыявленным.

При исследовании назофарингеального аспирата положительный результат будет у 68 детей: у 46 из них действительно будет туберкулёз лёгких, а у 22 результат окажется ложноположительным. Отрицательный результат будет у 932 детей: у 878 из них туберкулёза лёгких действительно не будет, а у 54 заболевание останется невыявленным.

Выявление устойчивости к рифампицину: В трёх исследованиях с участием 76 детей оценивали выявление устойчивости к рифампицину; исследовали только мокроту. В двух исследованиях случаев устойчивости не выявили, а в одном устойчивость к рифампицину обнаружили у двух детей.

Выводы авторов: Чувствительность Xpert Ultra была умеренной при исследовании мокроты, желудочного аспирата и кала. Самая низкая чувствительность отмечена при исследовании назофарингеального аспирата. Специфичность Xpert Ultra была высокой при использовании как МРС, так и СРС. Из-за недостатка данных не удалось определить точность Xpert Ultra для выявления туберкулёзного менингита, туберкулёза лимфатических узлов и устойчивости к рифампицину.

Финансирование: Обновление обзора финансировалось ВОЗ.

Регистрация: Протокол этого обзора впервые был опубликован Кокрейн в 2019 году. Протокол обновления представлял собой типовой протокол, объединивший ранее опубликованные Кокрейн протоколы исследований Xpert Ultra для выявления туберкулёза; он доступен по адресу: https://osf.io/26wg7/. Протокол (2019): DOI 10.1002/14651858.CD013359. Исходный обзор (2020): DOI 10.1002/14651858.CD013359.pub2. Обновление обзора (2022): DOI 10.1002/14651858.CD013359.pub3.