Перепрофилирование препаратов для лечения рака шейки матки с учетом клады ВПЧ: конвейер OCTAD

Рак шейки матки по-прежнему представляет собой серьёзную глобальную проблему и в большинстве случаев обусловлен персистирующей инфекцией вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска. Биологические различия между кладами ВПЧ A7 и A9 могут влиять на опухолевые процессы и клинические исходы. Для выявления препаратов, которые можно перепрофилировать, мы применили подход, основанный на экспрессионных данных, с использованием платформы OCTAD (Open Cancer Therapeutic Discovery). Для обеих клад ВПЧ сформировали транскрипционные сигнатуры заболевания и сопоставили их с профилями экспрессионных изменений под действием препаратов, чтобы выявить соединения с экспрессионными профилями, противоположными связанным с опухолью; анализ ограничили препаратами, одобренными Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA). В результате скрининга выявили 41 препарат-кандидат для клады ВПЧ A7 и 52 — для клады A9; более выраженное обращение транскриптомного профиля было связано с повышенной чувствительностью соответствующих клеточных линий к препаратам. Среди обогащённых фармакологических классов были ингибиторы гистондеацетилаз, модуляторы эстрогенового пути и статины. Также выявлены другие обогащённые категории: антиметаболиты, ингибиторы протеинкиназ, ингибиторы протеасом, противомалярийные и противомикробные препараты; некоторые из них уже демонстрировали экспериментальную активность в моделях рака шейки матки. Полученные данные указывают на общие и специфичные для отдельных клад уязвимости при ВПЧ-ассоциированном раке шейки матки и показывают, что перепрофилирование препаратов на основе экспрессионных данных позволяет выдвигать гипотезы, имеющие практическое значение. Сформированные списки препаратов представляют собой компактный ресурс с биологическим обоснованием для доклинической проверки и целенаправленного изучения в ВПЧ-положительных моделях рака шейки матки.