Транслокация кишечной микробиоты в брюшную полость вызывает нетоз и способствует развитию эндометриоза

Введение: Эндометриоз — изнурительное гинекологическое заболевание с неясным патогенезом. Хотя дисбиоз кишечной микробиоты связывают с этим заболеванием, причинная роль транслокации микроорганизмов из кишечника в брюшную полость и конкретные механизмы прогрессирования заболевания остаются неясными. Роль перитонеальных нейтрофилов и внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs) в развитии эндометриоза также неизвестна.

Цель: Определить патогенетический путь, связывающий кишечную микробиоту с активацией перитонеальных нейтрофилов и развитием эндометриоза.

Дизайн: Секвенирование РНК отдельных клеток иммунной системы в перитонеальной жидкости пациентов сочетали с функциональной проверкой результатов на гетерологичных и гомологичных моделях на мышах. Кроме того, провели анализ для отслеживания источников микроорганизмов в когортах пациентов и применили интервенционные подходы, включая трансплантацию фекальной микробиоты (ТФМ) и введение Pseudomonas aeruginosa, меченной зелёным флуоресцентным белком (GFP).

Результаты: Выявлена уникальная подгруппа нейтрофилов, экспрессирующих мембранную металлоэндопептидазу (MME), — Neu_MME. При эндометриозе численность этих клеток увеличивается, и они предрасположены к образованию NETs (нетозу). В ответ на бактериальные липополисахариды (LPS) Neu_MME высвобождали NETs, которые непосредственно захватывали клетки эндометрия и усиливали их пролиферацию и миграцию, способствуя развитию очагов эндометриоза. Подавление нетоза или разрушение NETs значительно уменьшало выраженность эндометриоза у мышей. Кроме того, ТФМ от пациенток с эндометриозом мышам нарушала кишечный барьер и способствовала транслокации кишечной микробиоты, в частности бактерии Pseudomonas, в брюшную полость и эндометриоидные очаги. Транслоцированная Pseudomonas была идентифицирована как ключевой фактор, запускающий LPS-индуцированный нетоз и прогрессирование заболевания.

Выводы: Полученные данные указывают на существование оси «кишечник — брюшная полость» при эндометриозе: кишечная Pseudomonas запускает нетоз перитонеальных нейтрофилов Neu_MME и способствует развитию заболевания. Воздействие на эту бактерию или подавление нетоза может стать терапевтической стратегией.