Материнская обусловленность преэклампсии раннего начала: избыточный аполипопротеин D, секретируемый эндометриальными железами, индуцирует ферроптоз плаценты и нарушения развития

Введение: Преэклампсия раннего начала (ПЭРН) — тяжёлое осложнение беременности, характеризующееся нарушением функций трофобласта и неполноценной плацентацией на ранних сроках, что приводит к значительной материнской и перинатальной заболеваемости. Хотя косвенные данные указывают, что дефект секреции эндометриальных желез нарушает развитие плаценты, прямые доказательства связи материнской железистой дисфункции с патогенезом ПЭРН до сих пор отсутствовали.

Методы: Мы получили органоиды эндометриальных желез у женщин с ПЭРН и при здоровой беременности и проанализировали их секретом с помощью протеомики на основе iTRAQ, RNAseq и пространственной транскриптомики. Функциональные эффекты секретома органоидов на трофобласт изучали in vitro. In vivo исследовали мышиную модель с эндометриоспецифическим knock-in аполипопротеина D (APOD). Уровни APOD в образцах сыворотки первого триместра у женщин, у которых впоследствии развилась ПЭРН, сравнивали с таковыми при здоровой беременности.

Результаты: Секретом эндометриальных органоидов, полученных при ПЭРН, нарушал ремоделирование спиральных артерий. Мультиомный анализ выявил повышенную продукцию APOD как в органоидах при ПЭРН, так и в децидуальной ткани. Гиперэкспрессия APOD нарушала функции трофобласта и эндотелиальное сосудистое ремоделирование in vitro и воспроизводила фенотип ПЭРН у мышей с knock-in APOD через связанный с PI3K/Akt ферроптоз плаценты и вероятную индукцию стресса эндоплазматического ретикулума. Ингибирование ферроптоза с помощью Fer-1 устраняло плацентарные дефекты и симптомы преэклампсии у мышей с knock-in APOD. Повышенные уровни APOD в сыворотке первого триместра у женщин, у которых позднее развилась ПЭРН, указывают на его возможную роль раннего биомаркера.

Выводы: Это исследование впервые даёт прямые доказательства связи дисрегуляции функции эндометриальных желез с дефектной плацентацией и ПЭРН. APOD был определён как ключевой фактор, секретируемый эндометриальными железами и участвующий в развитии ПЭРН, что делает его потенциальным ранним биомаркером и терапевтической мишенью.